PDE1を標的とした右心不全の新規治療開発

• 研究課題/領域番号: 19K17567
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 橋本 亨 九州大学, 大学病院, 助教 (00616617)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 右心不全 / PDE1 / 重症心不全 / PKA / PKG / PDE10A / 肺動脈縮窄 / cGMP / cAMP / cyclic nucleotide

研究開始時の研究の概要

右心不全の病態におけるPDE1の役割を解明し、PDE1標的治療が既存の治療より有効であることを証明する。右心不全動物モデル（肺動脈縮窄ラット）にPDE１阻害薬を投与（急性投与、慢性投与、予防投与）して、血行動態測定、分子生物学的解析、病理組織学的、細胞生理学的解析を網羅的に行う。本研究の成果はPDE1を標的とする右心不全の新規治療法の基盤となり、患者の予後改善に役立つ。

研究成果の概要

マウス右心不全モデルを確立し、病態進展におけるPDE1とPDE10の役割を示した。さらに関連する病態であるHFpEFにおいてもPDE1の発現亢進と阻害による病態抑制が証明された。これらの所見は治療法の確立していない右心不全やHFpEFの治療法開発にとって非常に重要な基礎的知見となる。cAMP-PKA, cGMP-PKG経路の活性化の関与は示されたが、当初想定していた小胞体ストレス応答の関与は大きくないことが示唆された。細胞内カルシウム動態に関与する分子の発現変化が認められており、PDE1による細胞内カルシウム制御が主要なメカニズムとして想定された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

左心不全、特にHFrEFには予後改善効果が証明された薬物療法・非薬物療法が多数存在するが、右心不全に関しては生命予後改善を大規模臨床研究で証明できた治療法が存在しない。一方でHFrEFであってもHFpEFであっても、右心機能低下を合併していると予後が不良であることが多数の報告で示されている。さらに重症心不全では補助人工心臓植込術という強力な非薬物療法が存在するにも関わらず、術後の右心不全で心不全症状が遷延する症例も多数存在する。したがって右心不全の新規治療開発は喫緊の課題である。本研究において右心不全におけるPDE1の役割を示したことにより、今後の治療法開発の基盤となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Nationwide Temporal Trends in Clinical Characteristics and Treatment of Dilated Cardiomyopathy From 2003 to 2013 in Japan ― A Report From Clinical Personal Records ― (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui Yoshitomo、Matsushima Shouji、Enzan Nobuyuki、Noda Eri、Shinohara Keisuke、Hashimoto Toru、Ide Tomomi、Kinugawa Shintaro、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 87 号: 4 ページ: 500-507
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-22-0554
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2023-03-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histologic Diagnosis of Coronary Amyloidosis Using Percutaneous Transluminal Directional Atherectomy (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Daisuke、Hashimoto Toru、Katsuki Masato、Ishikita Akihito、Ishikawa Yusuke、Fujino Takeo、Shinohara Keisuke、Matsushima Shouji、Kinugawa Shintaro、Nakano Yasuhiro、Katsuki Shunsuke、Matoba Tetsuya、Hayashidani Shunji、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: CJC Open 巻: 5 号: 1 ページ: 99-102
  • DOI: 10.1016/j.cjco.2022.11.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thrombus associated with locked-in atrial fibrillation in recipient remnant left atrium after heart transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kanamura Takuya、Hashimoto Toru、Shiose Akira、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: - 号: 18 ページ: 1666-1666
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehad008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Propensity-Matched Study of Early Cardiac Rehabilitation in Patients With Acute Decompensated Heart Failure (2023)
  • 著者名/発表者名: Enzan Nobuyuki、Matsushima Shouji、Kaku Hidetaka、Tohyama Takeshi、Nezu Tomoyuki、Higuchi Tae、Nagatomi Yuta、Fujino Takeo、Hashimoto Toru、Ide Tomomi、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Circulation: Heart Failure 巻: - 号: 4
  • DOI: 10.1161/circheartfailure.122.010320
  • 査読あり
• [雑誌論文] JCS/JSCVS/JATS/JSVS 2021 Guideline on Implantable Left Ventricular Assist Device for Patients With Advanced Heart Failure (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono Minoru、Yamaguchi Osamu、Ohtani Tomohito、Kinugawa Koichiro、Saiki Yoshikatsu、Sawa Yoshiki、Shiose Akira、Tsutsui Hiroyuki、Fukushima Norihide、Hashimoto Toru、Hatano Masaru、et al on behalf of the JCS/JSCVS/JATS/JSVS Joint Working Group
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 号: 6 ページ: 1024-1058
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0880
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2022-05-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential of the EVAHEART 2 Double-Cuff Tipless Inflow Cannula for Prevention of Thromboembolic Events (2022)
  • 著者名/発表者名: Ushijima Tomoki、Tanoue Yoshihisa、Sonoda Hiromichi、Kan-o Meikun、Oda Shinichiro、Kimura Satoshi、Hashimoto Toru、Fujino Takeo、Shiose Akira
  • 雑誌名: ASAIO Journal 巻: Publish Ahead of Print 号: 10 ページ: e168-e171
  • DOI: 10.1097/mat.0000000000001672
  • 査読あり
• [雑誌論文] Home‐based cardiac rehabilitation using information and communication technology for heart failure patients with frailty (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagatomi Yuta、Ide Tomomi、Higuchi Tae、Nezu Tomoyuki、Fujino Takeo、Tohyama Takeshi、Nagata Takuya、Higo Taiki、Hashimoto Toru、Matsushima Shouji、Shinohara Keisuke、Yokoyama Tomiko、Eguchi Aika、Ogusu Ayumi、Ikeda Masataka、Ishikawa Yusuke、Yamashita Fumika、Kinugawa Shintaro、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 9 号: 4 ページ: 2407-2418
  • DOI: 10.1002/ehf2.13934
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fulminant necrotizing eosinophilic myocarditis after COVID‐19 vaccination survived with mechanical circulatory support (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Mitsukuni、Hashimoto Toru、Noda Eri、Ishikawa Yusuke、Ishikita Akihito、Fujino Takeo、Matsushima Shouji、Ide Tomomi、Kinugawa Shintaro、Nagaoka Kazuhiro、Ushijima Tomoki、Shiose Akira、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 9 号: 4 ページ: 2732-2737
  • DOI: 10.1002/ehf2.13962
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatal Pulmonary Hemorrhagic Infarction Caused by Pulmonary Vein Thrombotic Occlusion During Venoarterial Extracorporeal Membrane Oxygenation (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaki Kohei、Hashimoto Toru、Katsuki Masato、Ohtani Kisho、Higo Taiki、Ushijima Tomoki、Tanoue Yoshihisa、Shiose Akira、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 62 号: 5 ページ: 1182-1185
  • DOI: 10.1536/ihj.21-226
  • NAID: 130008093966
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2021-09-29
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Undiagnosed Cardiac Sarcoidosis Causing Refractory Heart Failure After Acute Myocardial Infarction due to Thromboembolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kai, Yoshiyasu Ono, Shouji Matsushima, Keisuke Shinohara, Ryosuke Nakashima, Takuro Kawahara, Masato Katsuki, Takeo Fujino, Toru Hashimoto, Taiki Higo, Hiroyuki Tsutsui.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 62 号: 2 ページ: 437-440
  • DOI: 10.1536/ihj.20-586
  • NAID: 130008007467
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2021-03-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bidirectional Dynamic Change in Shunt Flow Across a Small Ventricular Septal Defect in a Patient With a Left Ventricular Assist Device (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Tasuku、Hashimoto Toru、Ishikawa Yusuke、Fujino Takeo、Sakamoto Ichiro、Higo Taiki、Shiose Akira、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: CJC Open 巻: 3 号: 7 ページ: 984-985
  • DOI: 10.1016/j.cjco.2021.03.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effusive-Constrictive Pericarditis Secondary to Pneumopericardium Associated with Gastropericardial Fistula (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyasu Ono, Toru Hashimoto, Kazuo Sakamoto, Shouji Matsushima, Taiki Higo, Hiromichi Sonoda, Yasue Kimura, Masaki Mori, Akira Shiose, Hiroyuki Tsutsui
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 8 号: 1 ページ: 778-781
  • DOI: 10.1002/ehf2.13135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Minimized Myocardial Infarction Despite Left Main Coronary Artery Thrombotic Occlusion in a Patient with Left Ventricular Assist Device. (2021)
  • 著者名/発表者名: Masato Katsuki, Toru Hashimoto, Tomoki Ushijima, Akira Shiose
  • 雑誌名: European Heart Journal Case Reports 巻: 5(3) 号: 3
  • DOI: 10.1093/ehjcr/ytab065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Open and Closed Valve Commissural Fusion after Biventricular Assist Device Implantation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Kamada, Toru Hashimoto, Akira Shiose, Hiroyuki Tsutsui.
  • 雑誌名: European Heart Journal Case Reports 巻: 4(6) 号: 6 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1093/ehjcr/ytaa406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regression of Electrocardiographic Left Ventricular Hypertrophy and Strain Pattern Using Pharmacotherapy in a Patient with Dilated Cardiomyopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Toru Hashimoto, Kazuhiro Kamada, Shouji Matsushima, Taiki Higo, Akira Shiose, Hiroyuki Tsutsui.
  • 雑誌名: CJC Open 巻: 3 号: 3 ページ: 387-389
  • DOI: 10.1016/j.cjco.2020.11.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Takotsubo syndrome in a heart transplanted recipient with poor cardiac sympathetic reinnervation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryo Miyake, Kisho Ohtani, Toru Hashimoto, Ryoko Yada, Yoko Shojima, Shunji Hayashidani, Taiki Higo, Hiroyuki Tsutsui.
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: - 号: 3 ページ: 1145-1149
  • DOI: 10.1002/ehf2.12632
  • 査読あり
• [雑誌論文] The outcome of patients with functional single ventricular heart after pacemaker implantation - what makes it poor and what can we do? (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Kodama, Ayako Kuraoka, Yuichi Ishikawa, Makoto Nakamura, Hiroya Ushinohama, Koichi Sagawa, Shintaro Umemoto, Toru Hashimoto, Ichiro Sakamoto, Kisho Ohtani, Tomomi Ide, Hiroyuki Tsutsui, Shiro Ishikawa.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 16 号: 12 ページ: 1870-1874
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2019.06.019
  • 査読あり
• [学会発表] Hemoglobin can Predict Early Rehospitalization in Advanced Heart Failure Patients Listed for Heart Transplantation without Mechanical Circulatory Support (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomoyasu Suenaga, Takeo Fujino, Yusuke Ishikawa, Keisuke Shinohara, Toru Hashimoto, Shouji Matsushima, Tomomi Ide, Shintaro Kinugawa, Hiroyuki Tsutsui.
  • 学会等名: The 87th annual scientific meeting of the Japanese Circulation Society
  • 国際学会
• [学会発表] Long-term Outcomes of Heart Failure Patients with Preserved, Mildly Reduced, and Reduced Ejection Fraction: JROADHF (2023)
  • 著者名/発表者名: Takuya Nagata, Tomomi Ide, Takeshi Tohyama, Hidetaka Kaku, Nobuyuki Enzan, Shoji Matsushima, Masataka Ikeda, Shunsuke Katsuki, Yasuhiro Nakano, Toru Hashimoto, Tetsuya Matoba, Koji Todaka, Hiroyuki Tsutsui
  • 学会等名: The 87th annual scientific meeting of the Japanese Circulation Society
  • 国際学会
• [学会発表] Isolated Cardiac Sarcoidosis Had Worse Prognosis than Systemic Sarcoidosis Including Cardiac Involvement Even under Immunosuppressive Therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: 増永智哉、橋本 亨, 石川裕輔, 藤野剛雄, 篠原啓介, 松島将士, 大谷規彰, 井手友美, 絹川真太郎, 筒井裕之
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 心原性ショックにより機械的循環補助を必要とした患者のICU-AWの発症ならびに臨床的特徴 (2023)
  • 著者名/発表者名: 樋口 妙、井手友美, 藤野剛雄, 永富祐太, 根津智之, 遠山岳詩, 石川裕輔, 橋本 亨, 絹川真太郎, 筒井裕之
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 植込型LVAD装着患者における術後の運動耐容能を規定する術前因子の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 根津智之、井手友美, 藤野剛雄, 樋口妙, 永富祐太, 遠山岳詩, 石川裕輔, 橋本 亨, 絹川真太郎, 塩瀬 明, 筒井裕之
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Nationwide Temporal Trends in Clinical Characteristics and Treatment of Dilated Cardiomyopathy from 2003 to 2013 in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: 5.筒井好知、松島将士, 野田英里, 橋本 亨, 井手友美, 絹川真太郎, 筒井裕之
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Heart Transplantation after Fontan Operation (2023)
  • 著者名/発表者名: 坂本一郎、藤野剛雄、橋本 亨、長友勇作、平田雄一郎、永田 弾、山村健一郎、絹川真太郎、塩瀬明、筒井裕之
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] DT-VADの実際/BTT-VADとの違いは？ (2021)
  • 著者名/発表者名: 橋本 亨、筒井裕之、塩瀬明
  • 学会等名: Alliance for Revolution and Interventional Cardiology Advancement 2021
• [学会発表] ハートシートの概要と九州大学病院における治療経験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 橋本 亨
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 当院における心不全治療の現状とハートシートが果たす役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 橋本 亨
  • 学会等名: 第26回日本心臓リハビリテーション学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Effusive-Constrictive Pericarditis Secondary to Gastropericardial Fistula (2020)
  • 著者名/発表者名: 橋本 亨、小野義恭、坂本和生、松島将士、肥後太基、園田拓道、木村和恵、森正樹、塩瀬明、筒井裕之
  • 学会等名: 第24回日本心不全学会学術集会
• [学会発表] Severity of vWF degradation depends on LVAD types; preliminary results from a multi-center prospective study (2020)
  • 著者名/発表者名: Zuo Y, Sakatsume K, Sasaki K, Nakajima S, Fukushima , Fujino T, Hashimoto T, Shiose A, Ooka T, Matsui Y, Watanabe M, Matsumiya G, Mutsuga M, Usui A, Fujiwara T, Arai H, Niinami N, Ono M, Sawa Y, Akiyama M, Horiuchi H, Saiki Y
  • 学会等名: he 49th Annual Meeting of the German Society for Thoracic and Cardiovascular Surgery
  • 国際学会
• [学会発表] 重度呼吸不全を合併した心原性ショックに対するVeno-ArterioVenous ECMO (2019)
  • 著者名/発表者名: 牛島智基，田ノ上禎久，園田拓道，帶刀英樹，松山 翔，藤田 智，木村 聡，大石恭久，橋本 亨，大谷規彰，肥後太基，筒井裕之，塩瀬 明．
  • 学会等名: 日本人工臓器学会
• [学会発表] 両室補助人工心臓装着術後に高度肺動脈人工弁不全を来し右心不全管理に難渋した症例の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鎌田和宏，橋本 亨，池田翔大，三宅 諒，筒井 好知，大谷規彰，肥後太基，阿部弘太郎，牛島智基，田ノ上禎久，塩瀬 明，筒井裕之
  • 学会等名: 日本人工臓器学会
• [学会発表] 補助人工心臓治療におけるCentral ECMOの位置づけ (2019)
  • 著者名/発表者名: 牛島智基，田ノ上禎久，橋本 亨，肥後太基，筒井裕之，塩瀬 明
  • 学会等名: 日本臨床補助人工心臓研究会学術集会
• [学会発表] 脳血管障害を合併した心臓移植待機患者のステータス変更はどうあるべきか (2019)
  • 著者名/発表者名: 肥後太基，橋本 亨，牛島智基，園田拓道，帶刀英樹，田ノ上禎久，八木田美穂，定松慎矢，塩瀬 明，筒井裕之
  • 学会等名: 日本移植学会
• [学会発表] 拡大基準ドナーからの心臓移植の現状 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田ノ上禎久，牛島智基，橋本 亨，松山 翔，藤田 智，木村 聡，園田拓道，大石恭久，帶刀英樹，八木田美穂，定松慎矢，肥後太基，筒井裕之，塩瀬 明
  • 学会等名: 日本移植学会
• [学会発表] 移植後冠動脈病変の予防管理戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋本 亨，肥後太基，牛島智基，園田拓道，田ノ上禎久，八木田美穂，定松慎矢，塩瀬 明，筒井裕之．
  • 学会等名: 日本移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] VAD装着後患者の心臓移植待機ステータス変更における課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 肥後太基，橋本 亨，牛島智基，園田拓道，帶刀英樹，田ノ上禎久，八木田美穂，定松慎矢，塩瀬 明，筒井裕之
  • 学会等名: 日本心臓移植研究会学術集会
• [学会発表] 交感神経再生が不十分な心臓移植後患者に生じたたこつぼ型心筋症の１例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三宅 諒，大谷規彰，橋本 亨，矢田涼子，庄島燿子，林谷俊児，井手友美，肥後太基，筒井裕之．
  • 学会等名: 日本心不全学会
• [学会発表] 活動性S L E患者における劇症型心筋炎 (2019)
  • 著者名/発表者名: 甲木雅人，大谷規彰，矢田涼子，古澤 峻，橋本 亨，武居 講，池田翔大，筒井好知，林谷俊児，井手友美，肥後太基，筒井裕之
  • 学会等名: 日本心不全学会
• [学会発表] 当院におけるATTR心アミロイドーシスの臨床的特徴と予後予測因子について (2019)
  • 著者名/発表者名: 筒井好知，大谷規彰，井手友美，松島将士，橋本 亨，肥後太基，筒井裕之
  • 学会等名: 日本心不全学会
• [学会発表] 植込型左心補助人工心臓HeartMateIIの臨床成績の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田ノ上禎久，牛島智基，橋本 亨，松山 翔，藤田 智，木村 聡，園田拓道，大石恭久，帶刀英樹，肥後太基，筒井裕之，塩瀬 明．
  • 学会等名: 日本心不全学会
• [学会発表] Impellaを用いた心原性ショックのベストマネジメント (2019)
  • 著者名/発表者名: 肥後太基，橋本 亨，牛島智基，帶刀英樹，田ノ上禎久，塩瀬 明
  • 学会等名: 日本心不全学会
• [学会発表] 心臓移植後交感神経再生と運動耐容能の経時的評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋本 亨，大谷規彰，肥後太基，井手友美，牛島智基，田ノ上禎久，塩瀬 明，筒井裕之
  • 学会等名: 日本心不全学会
• [学会発表] Phosphodiesterases (PDEs)によるシグナル制御とHFpEF (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋本 亨，筒井裕之
  • 学会等名: 日本心不全学会
  • 招待講演
• [図書] Heart View (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋本 亨、筒井 裕之
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メジカルビュー社