白血球・免疫細胞における受容体結合因子の病態生理学的意義

• 研究課題/領域番号: 19K17575
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 畝田 一司 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (90780370)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: レニン・アンジオテンシン系 / ATRAP / 1型アンジオテンシン受容体 / AT1受容体 / マクロファージ / 白血球 / 糖尿病 / レニンアンジオテンシン系

研究開始時の研究の概要

本研究では，「白血球・免疫細胞におけるATRAP発現調節異常が，生活習慣病関連臓器障害の発症・進展に関与し，白血球・免疫細胞でのATRAP(AT1 receptor-associated protein) の発現レベルの制御により生活習慣病関連臓器障害を改善できる」との仮説を検証するため，生活習慣病モデル動物，組織ATRAP発現制御動物およびヒト血液検体などを用いて，生活習慣病関連臓器障害の発症・進展における白血球・免疫細胞でのATRAPの病態生理学的意義を生体レベルで明らかにし，ATRAPに着目した新規分子標的治療開発に向けた多面的な基礎的知見を得ることを目指す．

研究成果の概要

全身性ATRAPノックアウトマウスを用いて，ストレプトゾトシン誘発性糖尿病マウスを作製したところ，野生型糖尿病マウスに比べて，尿細管間質マクロファージの極性変化（M1マクロファージの増加、M2マクロファージの減少）とともに糖尿病性糸球体障害の増悪を認めた。一方，野生型マウスおよび全身性ATRAPノックアウトマウス骨髄由来細胞のM2マクロファージへの分化能は同等であった。さらに，全身性ATRAPノックアウト糖尿病マウスに，野生型および全身性ATRAPノックアウトマウス骨髄由来M2マクロファージを養子移植したところ，糖尿病性糸球体障害の改善を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病性腎症に対するレニン－アンジオテンシン（RA）系阻害の腎保護効果の新たなメカニズムとして，腎尿細管RA系の過剰な活性化が，マクロファージの極性変化を介して糸球体障害を増悪させるという腎尿細管－マクロファージー糸球体連関の存在を新たに示した。糖尿病性腎症において既存薬によるRA系の過度な抑制は，むしろ副作用が増えることことが報告されているため，RA系の生理的シグナルには悪影響を与えずに，臓器障害と関連したシグナルのみ選択的に抑制できるATRAP-M2マクロファージ軸が，糖尿病性腎症の新たな治療標的となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Deficiency of the kidney tubular angiotensin II type1 receptor?associated protein ATRAP exacerbates streptozotocin-induced diabetic glomerular injury via reducing protective macrophage polarization (2022)
  • 著者名/発表者名: Haruhara Kotaro、Suzuki Toru、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Kurotaki Daisuke、Kawase Wataru、Uneda Kazushi、Kobayashi Ryu、Ohki Kohji、Kinguchi Sho、Yamaji Takahiro、Kato Ikuma、Ohashi Kenichi、Yamashita Akio、Tamura Tomohiko、Tsuboi Nobuo、Yokoo Takashi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 101 号: 5 ページ: 912-928
  • DOI: 10.1016/j.kint.2022.01.031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of effects of SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists on cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus patients with/without albuminuria: A systematic review and network meta-analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawai Yuki、Uneda Kazushi、Yamada Takayuki、Kinguchi Sho、Kobayashi Kazuo、Azushima Kengo、Kanaoka Tomohiko、Toya Yoshiyuki、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 183 ページ: 109146-109146
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2021.109146
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aristolochic Acid Induces Renal Fibrosis and Senescence in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Urate Shingo、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Yamaji Takahiro、Suzuki Toru、Abe Eriko、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Tsukamoto Shunichiro、Kinguchi Sho、Uneda Kazushi、Kanaoka Tomohiko、Atobe Yoshitoshi、Funakoshi Kengo、Yamashita Akio、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 22 ページ: 12432-12432
  • DOI: 10.3390/ijms222212432
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systematic review and meta-analysis for prevention of cardiovascular complications using GLP-1 receptor agonists and SGLT-2 inhibitors in obese diabetic patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Uneda Kazushi、Kawai Yuki、Yamada Takayuki、Kinguchi Sho、Azushima Kengo、Kanaoka Tomohiko、Toya Yoshiyuki、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 10166-10166
  • DOI: 10.1038/s41598-021-89620-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevention of kidney function decline using uric acid-lowering therapy in chronic kidney disease patients: a systematic review and network meta-analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Shunichiro、Okami Naohito、Yamada Takayuki、Azushima Kengo、Yamaji Takahiro、Kinguchi Sho、Uneda Kazushi、Kanaoka Tomohiko、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Clinical Rheumatology 巻: 41 号: 3 ページ: 911-919
  • DOI: 10.1007/s10067-021-05956-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of Rikkunshito treatment on renal fibrosis/inflammation and body weight reduction in a unilateral ureteral obstruction model in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Yamaji T, Azushima K, Uneda K, Haruhara K, Nakamura A, Ohki K, Kinguchi S, Kobayashi R, Urate S, Suzuki T, Kamimura D, Minegishi S, Ishigami T, Kanaoka T, Matsuo K, Miyazaki T, Fujikawa T, Yamashita A, Tamura K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1782-1782
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58214-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor-associated protein deficiency attenuates sirtuin1 expression in an immortalised human renal proximal tubule cell line (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaji T, Yamashita A, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Fujikawa Y, Haku S, Kobayashi R, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Ishii T, Yamada T, Urate S, Suzuki T, Abe E, Tanaka S, Kamimura D, Ishigami T, Toya Y, Takahashi H, Tamura K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 16550-16550
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52566-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of rikkunshito on renal fibrosis and inflammation in angiotensin II-infused mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Azushima Kengo、Uneda Kazushi、Wakui Hiromichi、Ohki Kohji、Haruhara Kotaro、Kobayashi Ryu、Haku Sona、Kinguchi Sho、Yamaji Takahiro、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Yamashita Akio、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 6201-6201
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42657-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of ATRAP in Renal Proximal Tubules on Angiotensin‐Dependent Hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinguchi Sho、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Haruhara Kotaro、Koguchi Tomoyuki、Ohki Kohji、Uneda Kazushi、Matsuda Miyuki、Haku Sona、Yamaji Takahiro、Yamada Takayuki、Kobayashi Ryu、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Yamashita Akio、Fujikawa Tetsuya、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 号: 8
  • DOI: 10.1161/jaha.119.012395
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 腎近位尿細管AT1受容体結合因子がアンジオテンシン依存性高血圧に及ぼす影響(Effects of AT1 Receptor-Associated Protein in Renal Proximal Tubules on Angiotensin II-Mediated Hypertension) (2019)
  • 著者名/発表者名: 金口 翔, 涌井 広道, 小豆島 健護, 春原 浩太郎, 高口 知之, 大城 光二, 畝田 一司, 白 善雅, 山地 孝拡, 山田 貴之, 小林 竜, 石上 友章, 山下 暁朗, 藤川 哲也, 田村 功一
  • 学会等名: 第42回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 漢方薬「六君子湯」による腎保護効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 畝田 一司, 小豆島 健護, 涌井 広道, 大城 光二, 春原 浩太郎, 小林 竜, 金口 翔, 山地 孝拡, 浦手 進吾, 田村 功一
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会