心筋梗塞後組織修復及びリモデリングにおける一細胞レベル病態ダイナミクスの解明

• 研究課題/領域番号: 19K17587
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 候 聡志 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (00836059)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 心不全 / 心筋梗塞 / シングルセル解析 / 空間的遺伝子発現解析 / 一細胞解析 / 系譜追跡

研究開始時の研究の概要

申請者はこれまで心臓の一細胞RNA-seq解析を行ってきたが、一細胞解析の欠点として、解析した細胞がどのような系譜を辿ってきたのかを検証できないことが挙げられる。
本研究では一細胞レベルでの細胞系譜追跡を可能にするPolyloxマウスを用いて、心筋梗塞後に心筋及び非心筋細胞に生じる経時的遺伝子発現応答変化，細胞間系譜変化を一細胞レベルで同時に解析して明らかにすることを目的としている。本研究は虚血性心不全の新規治療法を創出する基盤になると期待されるだけでなく、本研究で構築される系譜追跡とトランスクリプトーム同時解析による解析方法は、他の疾患モデルや生体組織の解析にも応用可能である。

研究成果の概要

本研究は心筋梗塞の病態理解のため、時間的・空間的なとランスクリプトーム解析を行うことを目指した。心筋梗塞時の心臓内の時空間的遺伝子発現制御を調べるため、健常時お及び心筋梗塞後1, 7, 14日目の心臓組織に対してシングル核RNA-seq及びspatial transcriptome解析を行った。その結果、梗塞後の超急性期に虚血辺縁領域特異的にメカノストレスに反応する遺伝子群の発現上昇を認めた。また、これとは別に、心臓線維芽細胞に対するシングルセルRNA-seqの解析結果から見出したHtra3という遺伝子が圧負荷, 虚血の双方において心保護的役割を果たすことも明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で認められたメカノストレス関連遺伝子やHtra3はいずれも心筋梗塞においては心保護的な役割を果たしており、新規治療ターゲットであると言える。また、本研究で取得したシングルセル・シングル核RNA-seqやSpatial transcriptomeのデータが今後論文として公開されれば、今後他の研究にもpublic dataとして利用されることで、一層この分野の研究進展に資するものであると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Cardiac fibroblasts regulate the development of heart failure via Htra3-TGF-β-IGFBP7 axis (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Ko, S. Nomura, K. Fujita, S. Yamada, T. Fujita, M. Satoh, C. Oka, M. Katoh, M. Ito, M. Katagiri, T. Sassa, B. Zhang, S. Hatsuse, T. Yamada, M. Harada, H. Toko, E. Amiya, M. Hatano, O. Kinoshita, K. Nawata, M. Ono, M. Ikeuchi, H. Morita, H. Aburatani, I. Komuro
  • 雑誌名: Nature communications 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 特集 心不全のすべて-増え続ける心不全患者にどう対峙するか トピックス 心不全に対するprecision medicineの展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 候 聡志
  • 雑誌名: 内科 巻: 128 号: 1 ページ: 121-124
  • DOI: 10.15106/j_naika128_121
  • ISSN: 0022-1961, 2432-9452
  • 年月日: 2021-07-01
• [雑誌論文] Single-Cell Analysis Revealed the Role of CD8+ Effector T Cells in Preventing Cardioprotective Macrophage Differentiation in the Early Phase of Heart Failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Komai Kyoko、Ito Minako、Nomura Seitaro、Shichino Shigeyuki、Katoh Manami、Yamada Shintaro、Ko Toshiyuki、Iizuka-Koga Mana、Nakatsukasa Hiroko、Yoshimura Akihiko
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 763647-763647
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.763647
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of Sympathetic Signaling in Macrophages Blocks Systemic Inflammation and Protects against Renal Ischemia-Reperfusion Injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Inoue T, Nakamura Y, Fukaya D, Uni R, Wu CH, Fujii R, Peerapanyasut W, Taguchi A, Kohro T, Yamada S, Katagiri M, Ko T, Nomura S, Nakanishi Ozeki A, Susaki EA, Ueda HR, Akimitsu N, Wada Y, Komuro I, Nangaku M, Inagi R.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: - 号: 7 ページ: 1599-1615
  • DOI: 10.1681/asn.2020121723
  • NAID: 120007174517
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] シングルセル解析に基づく循環器病態研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 候 聡志、山田 臣太郎、野村 征太郎
  • 雑誌名: 循環器専門医 巻: 30 号: 0 ページ: 43-50
  • DOI: 10.1253/jjcsc.30.0_43
  • NAID: 130008082135
  • ISSN: 0918-9599, 2433-2852
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Author Correction: CXCR7 ameliorates myocardial infarction as a β-arrestin-biased receptor (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka Masato、Harada Mutsuo、Nomura Seitaro、Ko Toshiyuki、et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 3426-3426
  • DOI: 10.1038/s41598-021-91788-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CXCR7 ameliorates myocardial infarction as a β arrestin-biased receptor (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 3426-3426
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83022-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 特集 循環器疾患バイオマーカー 有用性と可能性 治す12 DNA 損傷評価に基づく拡張型心筋症患者の精密医療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 候 聡志
  • 雑誌名: Heart View 巻: 24 号: 10 ページ: 994-1000
  • DOI: 10.18885/HV.0000000322
  • ISSN: 1342-6591
  • 年月日: 2020-10-09
• [雑誌論文] Omega-3 fatty acid prevents the development of heart failure by changing fatty acid composition in the heart (2020)
  • 著者名/発表者名: Toko Haruhiro、Morita Hiroyuki、Katakura Masanori、Hashimoto Michio、Ko Toshiyuki、Bujo Satoshi、Adachi Yusuke、Ueda Kazutaka、Murakami Haruka、Ishizuka Masato、Guo Jiaxi、Zhao Chunxia、Fujiwara Takayuki、Hara Hironori、Takeda Norifumi、Takimoto Eiki、Shido Osamu、Harada Mutsuo、Komuro Issei
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 15553-15553
  • DOI: 10.1038/s41598-020-72686-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac dopamine D1 receptor triggers ventricular arrhythmia in chronic heart failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Toshihiro、Sumida Tomokazu S.、Nomura Seitaro、Satoh Masahiro、Higo Tomoaki、Ito Masamichi、Ko Toshiyuki、Fujita Kanna、Sweet Mary E.、Sanbe Atsushi、Yoshimi Kenji、Manabe Ichiro、Sasaoka Toshikuni、Taylor Matthew R. G.、Toko Haruhiro、Takimoto Eiki、Naito Atsuhiko T.、Komuro Issei
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 4364-4364
  • DOI: 10.1038/s41467-020-18128-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Quantification of DNA damage in heart tissue as a novel prediction tool for therapeutic prognosis of patients with dilated cardiomyopathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ko T, Fujita K, Nomura S, Uemura Y, Yamada S, Tobita T, Katoh M, Satoh M, Ito M, Domoto Y, Hosoya Y, Amiya E, Hatano M, Morita H, Fukayama M, Aburatani H, Komuro I.
  • 雑誌名: JACC: Basic to Translational Science 巻: 4(6) ページ: 670-680
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Aberrant Interaction Between TEAD1 and Lamin A/C Impairs Cardiomyocyte Maturation in LMNA-related Cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Ko
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会 Special Session「Single Cell Analysis in Cardiovascular Disease」
  • 招待講演
• [学会発表] Cardiac Fibroblasts are Critically Involved in the Development of Heart Failure by Inducing Cardiomyocyte Senescence (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Ko
  • 学会等名: 米国心臓協会（American Heart Association）Scientific Sessions 2021, Melvin L. Marcus Early Career Investigator Award
  • 国際学会
• [学会発表] Single-cell multiomic analysis of both knock-in mouse and iPSCMs identifies the mechanism of maturation abnormality in heart caused by LMNA Q353R mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Ko
  • 学会等名: 第38回国際心臓研究会日本部会 Young Investigator Award最優秀賞
• [学会発表] Mechanical Stress on Cardiac Fibroblasts Triggers Phenotypic Conversion in Cardiomyocytes Leading to Heart Failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Ko
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会 Young Investigator Award
• [学会発表] Single-Cell Analysis to Explore the Molecular Pathology of Heart Failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Ko
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会シンポジウム「Molecular mechanisms of heart failure」
  • 招待講演
• [学会発表] Single-Cell Analysis to Explore the Molecular Pathology of Heart Failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Ko
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanical Stress on Cardiac Fibroblasts Triggers Phenotypic Conversion in Cardiomyocytes Leading to Heart Failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Ko
  • 学会等名: 日本循環器学会
• [学会発表] Single cell RNA-seq of human cardiomyocytes revealed DNA damage response as a novel predictor for therapeutic prognosis in heart failure patients with dilated cardiomyopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Ko
  • 学会等名: International Society for Heart Research World Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Quantification of DNA Damage in Heart Tissue as A Novel Prediction Tool for Therapeutic Prognosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Ko, Seitaro Nomura, Masaru Hatano, Issei Komuro
  • 学会等名: 第23回日本心不全学会学術集会
• [学会発表] DNA傷害定量評価に基づく拡張型心筋症患者の治療予後予測 (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Ko, Seitaro Nomura, Masaru Hatano, Issei Komuro
  • 学会等名: 第67回日本心臓病学会学術集会