| 研究課題/領域番号 |
19K17600
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
小武家 和博 広島大学, 医系科学研究科(医), 寄附講座助教 (80805648)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | 原発性アルドステロン症 / メタボローム / 二次性高血圧 / 腫瘍形成 / アルドステロン / アルドステロン産生腺腫 / NADPH / 高血圧症 / 副腎 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
原発性アルドステロン症(PA)は最も頻度の高い二次性高血圧症であり，アルドステロン産生腺腫(APA)は重症PAの原因となり高率に動脈硬化性疾患を引き起こす．APAに認める体細胞遺伝子変異がアルドステロン合成や腫瘍増殖を促進する分子機序を明らかにすることは，PAに対する創薬の分子標的因子を同定することにつながる．本研究では，APA体細胞遺伝子変異間の細胞代謝物(メタボローム)の差異から，細胞内代謝に焦点を当てた，新たな酵素活性を介した腫瘍形成機構，およびアルドステロン合成機構を解明し，選択的アルドステロン合成阻害薬やAPA診断マーカーの開発に繋げていく．
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| 研究成果の概要 |
本研究では，アルドステロン産生腺腫 (APA) にみられる体細胞遺伝子変異の一つであるATP1A1遺伝子変異を副腎癌培養細胞株に導入し，APAモデル細胞株を得た．このモデル細胞のRNA-Seqならびにメタボローム解析を行い，遺伝子発現の変化および細胞内代謝の変化を分析した．その結果，ATP1A1変異をもつAPAにおいて，核酸合成が促進されていることが示唆された．RNA-Seqにおける遺伝子発現の変化と合わせ，この結果は細胞増殖の活性化を意味しており，副腎皮質細胞にATP1A1変異が入ることにより，細胞増殖が促進され，APA腫瘍形成の引き金となっている可能性が示唆された．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
原発性アルドステロン症（PA)は難治性の二次性高血症の原因となり，高頻度に動脈硬化性疾患を合併することから，この疾患克服は国民の生命予後，ならびに生活の質の向上のために重要である．PAの原因の多くを占めるアルドステロン産生腺腫（APA）において，疾患克服に向けて，病因となる分子メカニズムの解明が多数試みられており，アルドステロン産生機構への理解は深まりつつある．しかしながらAPAの腫瘍形成機構の解明につながる知見は未だ少なく，今回の知見を踏まえ，APA腫瘍形成の分子メカニズムが明らかになっていけば，将来のAPA治療，あるいは予防につながる発見にも発展し得ると考えられる．
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