大動脈弁狭窄症における石灰化関連因子の機能解析

• 研究課題/領域番号: 19K17603
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 濱口 美香 愛媛大学, 医学部附属病院, 医員 (80815928)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 大動脈弁狭窄症 / 石灰化 / 弁間質細胞 / モデルマウス / 骨芽細胞

研究開始時の研究の概要

本邦では、高齢化と診断技術の発達により、大動脈弁狭窄症患者は年々増加している。現在の高度大動脈弁狭窄症に対する唯一の治療法は、外科的または経カテーテル的大動脈弁置換術であり、薬物治療法は未だ存在しない。本研究では、我々が見出した大動脈弁石灰化関連因子に着目し、細胞レベルでの機能について解析し、大動脈弁狭窄症における役割を明らかにすることを目的とする。また、その遺伝子改変マウスの解析により、それらの分子が大動脈弁狭窄症治療標的分子として有用であることについても併せて評価する。

研究成果の概要

大動脈弁狭窄症発症の分子機序を解明するため患者由来石灰化大動脈弁の網羅的遺伝子発現解析を実施した。その結果同定したタンパク質 (Calcification-induced protein1:CIP1と命名)に着目し、機能的役割を明らかにすることを目的として研究を実施した。CIP1抑制弁間質細胞（VICs）を骨芽細胞分化誘導した結果、CIP1抑制VICsの骨芽細胞分化抑制を確認した。大動脈弁狭窄症モデルでは、CIP1遺伝子欠損マウスの大動脈弁流速の上昇抑制、壁肥厚の軽減を確認した。これらの結果より、CIP1は大動脈弁狭窄症における病態進展に重要な役割を果たすことが強く示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

大動脈弁狭窄症は、高齢者において最も頻度の高い心臓弁膜症である。先進国では中等度から重度の大動脈弁狭窄症有病率は年齢とともに増加している。重症化すると突然死や心不全など命に関わる転帰をたどる。唯一の治療法は手術による弁置換術であり、大動脈弁狭窄症の病態の根底にある分子メカニズムが依然として不明であるために標的治療薬の開発が妨げられている。大動脈弁狭窄症発症の分子機序を解明することができれば、今後の新たな治療開発につなげることができると考える。