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DNA損傷応答を介した心不全病態形成における分子機構解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K17607
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関熊本大学

研究代表者

佐藤 迪夫  熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 特任助教 (10833410)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
キーワード心不全 / DNA損傷応答 / HMGB2 / lncRNA / AK141659 / 2500002B13Rik / HMGB2 / 圧負荷誘導性心不全 / p53 / DNA Damage Response
研究開始時の研究の概要

DNA損傷応答(DNA Damage Response: DDR)は、細胞のゲノム恒常性維持および癌抑制メカニズムの一つとして重要な役割を担っている。一方で近年、不適切なDDRが心不全増悪の要因の一つとして注目されている。しかし、心不全増悪に関わるDDRのメカニズムや制御機構については十分な解明がなされていない。
申請者は圧負荷誘導心不全モデルを用いた心不全病態形成初期におけるプロテオーム解析より、DNA修復に関与するHmgb2遺伝子を同定した。
本申請研究は心不全形成におけるHMGB2とDDRの分子学的メカニズムを解明することで、新規の心不全治療ターゲットを模索するための基盤研究となる。

研究成果の概要

本研究では心不全病態促進の要因として「DNA損傷応答」に着目し、マウス圧負荷誘導性心不全モデル(Transverse aortic constriction:TACモデル)を用いた解析を行った。その結果、心不全時にHmgb2が著明に増加し、隣接するlong non-coding RNA(lncRNA) AK141659は有意に減少することを見出した。また、Hmgb2とAK141659 KOマウスはともに心不全を増悪させる一方で、AK141659 Tgマウスは心保護作用を示すことを確認した。さらに、AK141659は「DNA損傷応答」を軽減させることで、抗心不全作用を示すことを解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心不全は未だ予後不良であり、超高齢社会の到来により心不全患者数は今後も増加が予測されている。また、心不全は健康寿命延伸の大きな阻害要因でもあり、効果的な治療法の開発が望まれている。一般に、加齢や高血圧などにより、心筋細胞におけるミトコンドリアの機能が低下し、その結果、DNA損傷を引き起こす活性酸素種(ROS)の産生が増加する。近年、このROSや、DNA損傷応答の活性化が心不全の発症・増悪の原因として注目されている。本研究で同定した新規lncRNAは、DNA損傷応答を軽減することで抗心不全心作用を示す。そのため、本研究の成果は、既存の治療法とは異なる心不全治療法の開発につながることが期待される。

報告書

(3件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2021 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 2件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 図書 (2件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] The lncRNA Caren antagonizes heart failure by inactivating DNA damage response and activating mitochondrial biogenesis2021

    • 著者名/発表者名
      Michio Sato, Tsuyoshi Kadomatsu, Keishi Miyata, Junco S Warren, Zhe Tian, Shunshun Zhu, Haruki Horiguchi, Jun Morinaga, Taichi Sugizaki, Kaname Hirashima, Kumiko Yoshinobu, Mai Imasaka, Masatake Araki, Yoshihiro Komohara, Tomohiko Wakayama, Shinichi Nakagawa, Sarah Franklin, Koichi Node, Kimi Araki, Yuichi Oike
    • 雑誌名

      Nature communications

      巻: in press

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and arterial stiffness in patients receiving maintenance hemodialysis: A cross-sectional study.2020

    • 著者名/発表者名
      Fukami H, Morinaga J, Okadome Y, Nishiguchi Y, Iwata Y, Kanki T, Nakagawa T, Izumi Y, Kakizoe Y, Kuwabara T, Horiguchi H, Sato M, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri T, Oike Y, Mukoyama M.
    • 雑誌名

      Atherosclerosis.

      巻: 315 ページ: 18-23

    • DOI

      10.1016/j.atherosclerosis.2020.10.890

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Stroma-derived ANGPTL2 establishes an anti-tumor microenvironment during intestinal tumorigenesis2020

    • 著者名/発表者名
      Horiguchi Haruki、Kadomatsu Tsuyoshi、Miyata Keishi、Terada Kazutoyo、Sato Michio、Torigoe Daisuke、Morinaga Jun、Moroishi Toshiro、Oike Yuichi
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: 40 号: 1 ページ: 55-67

    • DOI

      10.1038/s41388-020-01505-7

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Loss of Endogenous HMGB2 Promotes Cardiac Dysfunction and Pressure Overload-Induced Heart Failure in Mice2019

    • 著者名/発表者名
      Sato M, Miyata K, Tian Z, Kadomatsu T, Ujihara Y, Morinaga J, Horiguchi H, Endo M, Zhao J, Zhu S, Sugizaki T, Igata K, Muramatsu M, Minami T, Ito T, Bianchi ME, Mohri S, Araki K, Node K, Oike Y
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 83 号: 2 ページ: 368-378

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-18-0925

    • NAID

      130007557092

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 年月日
      2019-01-25
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and mortality risk in patients receiving maintenance hemodialysis: a prospective cohort study2019

    • 著者名/発表者名
      Morinaga J, Kakuma T, Fukami H, Hayata M, Uchimura K, Mizumoto T, Kakizoe Y, Miyoshi T, Shiraishi N, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Okadome Y, Sato M, Horiguchi H, Sugizaki T, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri S, Tajiri T, Tomita K, Kitamura K, Oike Y, Mukoyama M.
    • 雑誌名

      Nephrology Dialysis Transplantation

      巻: 印刷中 号: 5 ページ: 854-860

    • DOI

      10.1093/ndt/gfz236

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Aging- and obesity-related peri-muscular adipose tissue accelerates muscle atrophy2019

    • 著者名/発表者名
      Zhu Shunshun、Tian Zhe、Torigoe Daisuke、Zhao Jiabin、Xie Peiyu、Sugizaki Taichi、Sato Michio、Horiguchi Haruki、Terada Kazutoyo、Kadomatsu Tsuyoshi、Miyata Keishi、Oike Yuichi
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 14 号: 8 ページ: e0221366-e0221366

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0221366

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] The IncRNA Caren Protects Against Heart Failure by Inactivating the ATM-DNA Damage Response Pathway and Activating Mitochondrial Biogenesis2021

    • 著者名/発表者名
      Michio Sato
    • 学会等名
      第85回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 血液透析患者における血中ANGPTL2値と死亡リスクの関連2020

    • 著者名/発表者名
      佐藤迪夫、森永 潤、向山政志、尾池雄一
    • 学会等名
      第20回 日本抗加齢医学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Identification of a Novel Cardiomyocyte-enriched Long Noncoding RNA Counteracting Against Heart Failure Development.2020

    • 著者名/発表者名
      Michio Sato, Keishi Miyata, Tsuyoshi Kadomatsu, Yuichi Oike
    • 学会等名
      Basic Cardiovascular Science (BCVS) 2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] lncRNA Caren制御による寿命延伸への試み2020

    • 著者名/発表者名
      佐藤迪夫、宮田敬士、門松 毅、尾池雄一
    • 学会等名
      AMED「老化メカニズムの解明・制御プロジェクト」片桐拠点2020若手研究者発表会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Identification of a novel cardiomyocyte-enriched long noncoding RNA counteracting against heart failure development2020

    • 著者名/発表者名
      Michio Sato, Keishi Miyata, Tsuyoshi Kadomatsu, Yuichi Oike
    • 学会等名
      第4回 Basic Cardiovascular Research (BCVR)
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The novel long noncoding RNA Caren protects against heart failure by inactivating Hint1-ATM signaling induced DNA damage response.2020

    • 著者名/発表者名
      Michio Sato, Keishi Miyata, Tsuyoshi Kadomatsu, Yuichi Oike
    • 学会等名
      AMED-CREST 「恒常性領域」&「適応・修復領域」合同国際シンポジウム
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Loss of Endogenous HMGB2 Promotes Cardiac Dysfunction and Pressure Overload-Induced Heart Failure in Mice2020

    • 著者名/発表者名
      Michio Sato
    • 学会等名
      第84回 日本循環器学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 内因性HMGB2の欠損はマウス圧負荷誘導性心不全モデルにおける心不全を増悪させる2019

    • 著者名/発表者名
      佐藤 迪夫、宮田 敬士、尾池 雄一
    • 学会等名
      Research planet 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] The long noncoding RNA Caren protects against heart failure in mice2019

    • 著者名/発表者名
      Michio Sato, Keishi Miyata, Tsuyoshi Kadomatsu, Koichi Node, Yuichi Oike
    • 学会等名
      第3回日本循環器学会基礎研究フォーラム(BCVR)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 内因性HMGB2の欠損はマウス圧負荷誘導性 心不全モデルにおける心不全を増悪させる2019

    • 著者名/発表者名
      佐藤 迪夫
    • 学会等名
      脳心血管抗加齢研究会・日本抗加齢協会第4回学術フォーラム
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [図書] 循環器内科2020

    • 著者名/発表者名
      佐藤迪夫、野出孝一
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [図書] 循環器内科 第87巻第4号2020

    • 著者名/発表者名
      佐藤 迪夫
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 分子遺伝学講座

    • URL

      http://www.kumamoto-u-molgene.jp/

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 熊本大学大学院 生命科学研究部 分子遺伝学講座

    • URL

      http://www.kumamoto-u-molgene.jp/

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2022-01-27  

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