平滑筋細胞特異的Creで標識される血液細胞の循環器疾患における役割の解明

• 研究課題/領域番号: 19K17622
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 石橋 知彦 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (30722285)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 肺動脈性肺高血圧症 / 平滑筋細胞 / gp130 / IL-6 / リンパ球 / サイトカイン / 血管平滑筋 / 造血幹細胞

研究開始時の研究の概要

心筋梗塞などの動脈硬化性疾患は我が国の死亡原因の大きな部分を占めており、その病態解明は疾患の予防や治療成績の向上に不可欠である。循環器疾患の病態には、血管内皮細胞、平滑筋細胞、血液細胞など様々な系列の細胞が関与している。我々は、平滑筋細胞特異的に遺伝子を欠損させる目的でよく使われるマウスで、実際には血液細胞の多くでも遺伝子欠損が起きることを見出した。本研究はこれを発展させ、このような血液細胞の特徴や循環器疾患の病態形成に果たす役割を明らかにし、循環器疾患の新たな病態解明を目指すものである。

研究成果の概要

平滑筋細胞特異的Creマウスとして汎用されているSM22α-Creマウスでは、血液細胞でもCreリコンビネーションが生じることを見出した。SM22α-Creマウスを用いてIL-6の受容体を構成するgp130を欠損させると低酸素誘発性肺高血圧症(HPH)の病態が改善し、これはSM22α-CreによってCD4陽性T細胞で非特異的にgp130を欠損した結果であることが示唆された。実際、CD4-Creマウスを用いてgp130欠損マウスを作製したところHPHモデルの病態も改善し、CD4陽性細胞におけるgp130依存性サイトカインシグナルが肺高血圧症の病態形成に重要であると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

平滑筋細胞特異的Creマウスとして広く研究に使用されているSM22α-Creマウスで、実際には血液細胞のすべての系統でCreリコンビネーションが生じることを明らかにした。SM22α-Creを用いた実験結果は慎重に解釈する必要があることを示すものであり、学術的に意義がある。また、指定難病である肺動脈性肺高血圧症の病態形成にIL-6が重要であることはこれまでも報告されてきたが、本研究の成果は、その標的としてCD4陽性T細胞が重要であることを示すものであり、新規治療法の開発などの臨床応用へ向けた基盤となると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Aryl hydrocarbon receptor is essential for the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaki T, Okazawa M, Asano R, Inagaki T, Ishibashi T, Yamagishi A, Umeki-Mizushima S, Nishimura M, Manabe Y, Ishibashi-Ueda H, Shirai M, Tsuchimochi H, Pearson JT, Kumanogoh A, Sakata Y, Ogo T, Kishimoto T, Nakaoka Y
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 118 号: 11
  • DOI: 10.1073/pnas.2023899118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autonomous TGFβ signaling induces phenotypic variation in human acute myeloid leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Shingai , Takafumi Yokota，et al
  • 雑誌名: Stem cells 巻: - 号: 6 ページ: 723-736
  • DOI: 10.1002/stem.3348
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pristane/Hypoxia (PriHx) Mouse as a Novel Model of Pulmonary Hypertension Reflecting Inflammation and Fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Hiroyoshi、Ishibashi Tomohiko、Inagaki Tadakatsu、Okazawa Makoto、Masaki Takeshi、Asano Ryotaro、Manabe Yusuke、Ohta-Ogo Keiko、Narazaki Masashi、Ishibashi-Ueda Hatsue、Kumanogoh Atsushi、Nakaoka Yoshikazu
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 号: 7 ページ: 1163-1172
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-1102
  • NAID: 130007864283
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2020-06-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ectonucleotidase CD39 is highly expressed on ATLL cells and is responsible for their immunosuppressive function. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nagate, Sachiko Ezoe, Jiro Fujita, Daisuke Okuzakis, Daisuke Motooka, Tomohiko Ishibashi, Michiko Ichii, Akira Tanimura, Masako Kurashige, Eiichi Morii, Takuya Fukushima, Youko Suehiro, Takafumi Yokota, Hirohiko Shibayama, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • 雑誌名: Leukemia 巻: － 号: 1 ページ: 107-118
  • DOI: 10.1038/s41375-020-0788-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelial Cell-Selective Adhesion Molecule Contributes to the Development of Definitive Hematopoiesis in the Fetal Liver (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda Tomoaki、Yokota Takafumi、Okuzaki Daisuke、Uno Yoshihiro、Mashimo Tomoji、Kubota Yoshiaki、Sudo Takao、Ishibashi Tomohiko、Shingai Yasuhiro、Doi Yukiko、Ozawa Takayuki、Nakai Ritsuko、Tanimura Akira、Ichii Michiko、Ezoe Sachiko、Shibayama Hirohiko、Oritani Kenji、Kanakura Yuzuru
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 13 号: 6 ページ: 992-1005
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2019.11.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] gp130 signaling in CD4 cells is important for the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi T, Masaki T, Inagaki T, Okazawa M, Nakaoka Y
  • 学会等名: IVBM 2020
  • 国際学会
• [学会発表] IL-6 signaling in the CD4-positive T cells is important for the pathogenesis of PAH (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi T, Masaki T, Inagaki T, Asano R, Okazawa M, Nakaoka Y
  • 学会等名: 第4回 日本循環器学会基礎研究フォーラム (BCVR)
• [学会発表] Interleukin-21阻害による肺動脈性肺高血圧症の新規治療法開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 稲垣 薫克, 浅野 遼太郎, 石橋 知彦, 岡澤 慎, 正木 豪, 三井 麻利江, 青木 一晃, 大郷 剛, 中岡 良和
  • 学会等名: 第5回 日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] 肺高血圧症における炎症性サイトカインの意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石橋 知彦
  • 学会等名: 第6回 血管生物医学会 若手研究会
• [学会発表] Critical Roles of Interleukin-21 Signaling in the Pathogenesis of Pulmonary Arterial Hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Inagaki T, Ishibashi T, Okazawa M, Masaki T, Mitsui M, Aoki K, Asano R, Ogo T, Nakaoka Y
  • 学会等名: IVBM 2020
  • 国際学会
• [学会発表] CD4陽性細胞のIL-6シグナルは肺高血圧症の病態形成に重要である (2019)
  • 著者名/発表者名: 石橋知彦, 正木豪, 稲垣薫克, 森啓悦, 浅野遼太郎, 岡澤慎, 中岡良和
  • 学会等名: 第4回 日本肺高血圧・肺循環学会
• [学会発表] gp130-mediated signaling in CD4-positive cells is important for the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko I, Masaki T, Inagaki T, Mori H, Asano R, Okazawa M, Nakaoka Y
  • 学会等名: 第3回 日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] gp130-mediated signaling in CD4-positive cells has a critical role for the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko I, Masaki T, Inagaki T, Okazawa M, Nakaoka Y
  • 学会等名: 第3回 Asia Australia Vascular Biology Meeting (AAVBM)
  • 国際学会
• [学会発表] CD4陽性細胞におけるgp130シグナルの肺高血圧症病態形成における役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石橋知彦, 正木豪, 稲垣薫克, 森啓悦, 浅野遼太郎, 岡澤慎, 中岡良和
  • 学会等名: 第27回 日本血管生物医学会学術集会
• [学会発表] TrkB has a protective role for right ventricular dysfunction under chronic hypoxia-induced PH (2019)
  • 著者名/発表者名: Okazawa M, Inagaki T, Ishibashi T, Masaki T, Mori H, Asano R, Takei K, Nakaoka Y
  • 学会等名: 第3回 日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] Critical roles of interleukin-21 signaling in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Inagaki T, Mitsui M, Asano R, Ogo T, Aoki K, Masaki T, Ishibashi T, Okazawa M, Nakaoka Y
  • 学会等名: 第3回 日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症の病態形成におけるInterleukin-21の役割の解明と治療法開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 稲垣薫克, 浅野遼太郎, 三井麻利江, 青木一晃, 石橋知彦, 岡澤慎, 大郷剛, 中岡良和
  • 学会等名: 第27回 日本血管生物医学会学術集会