| 研究課題/領域番号 |
19K17629
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
垂井 愛 東京大学, 医学部附属病院, 客員研究員 (40727749)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | ｍTOR / 間質性肺炎 / 肺線維症 / モデルマウス / 細胞接着 / EMT / mTOR / ブレオマイシン肺 / 炎症性呼吸器疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
mTOR（mammallian Target Of Rapamycin）は、細胞の成長、代謝や加齢の調節の中心的役割を果たすセリン／スレオニンキナーゼであり、mTOR(主としてmTORC1(mTOR complex 1))の阻害剤であるrapamycinは、マウスの寿命を延ばし、癌を含む年齢依存性の疾患を予防することが報告されている。しかし、呼吸器炎症性疾患におけるmTORの関与については未だ十分に解明されていない。本研究では、各種呼吸器炎症性疾患のマウスモデルを用いて、mTORの果たす役割について詳細に解析する。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、肺上皮細胞特異的活性型mTORマウスを用いて、肺上皮細胞におけるmTOR経路の役割を直接的に解析した。その結果、活性型mTORマウスは、ブレオマイシンマウスモデルにて、肺線維化の増悪をきたすことが証明された。また、網羅的発現解析によりmTOR経路下流に位置するANGPTL4を見出した。in vitroでの解析により、mTORの活性化及びANGPTL4がタイトジャンクション脆弱化及びEMT促進に関与することが示唆された。以上より、肺上皮細胞におけるmTOR経路の活性化は肺線維化を促進する因子であり、またANGPTL4が肺線維症の治療ターゲットになり得る可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
間質性肺炎、特に特発性肺線維症は原因不明で慢性かつ進行性の経過をたどり、最終的に不可逆的な線維性病変を形成し高度の拘束性換気障害を呈する極めて予後不良な疾患である。間質性肺炎の薬物治療として知られるピルフェニドンやニンテダニブエタンスルホン酸塩は、2015年国際治療ガイドラインで”条件付き推奨”の位置づけとなっており、努力肺活量の低下抑制効果や急性増悪抑制効果が認められているものの、完治は期待できない。
本研究は、間質性肺炎の病態の機序の解明に寄与するものであり、新たな創薬ターゲットの可能性を示唆している。
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