| 研究課題/領域番号 |
19K17641
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
爲近 真也 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (00638603)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | ヒト化マウス / Il-2 complex / 抗ヒトIL-2抗体(clone 5344) / デキサメタゾン / バリシチニブ / 急性肺障害 / 炎症性サイトカイン / STAT / CD25 / JAK阻害薬 / 間質性肺炎 / 制御性T細胞 / 間質性肺炎モデル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
間質性肺炎(IP)は、様々な原因により生じ、未だ発症機序も不明な点が多く難治性のため、新しい治療法の確立が急がれる。本研究では、ヒト化マウスによるヒトCD25刺激誘導性IPモデルを用いて、IPが生じている肺の病理検討のみならず、肺に浸潤しているヒト免疫細胞をFACSにより詳細に検討し、肺でのヒトサイトカインの発現を探索することで、ヒトCD25刺激により急性に生じるヒトIP病態の解明を行う。本研究の成果は、新しいIP治療法の開発に向けて、治療ターゲットの発見にもつながり、社会的意義が大きい。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、ヒト化マウスにヒトCD25を刺激をすることで急性肺障害(ALI)が生じるモデルマウスを用いて、ALIの解析を行った。
ヒトCD25刺激としてhIL-2と抗hIL-2抗体(clone 5344)によるhIL-2 complex(hIL-2cx)を使用し、NOGマウスにヒトPBMCを静注後、day7にPBS、hIL-2cx、さらにhIL-2cx投与後day 9-13までデキサメタゾン(Dex) 5mg/kg/日を腹腔内に投与し、day 14に肺に浸潤したhT細胞のFACS解析や肺病理を検討した。
その結果、hIL-2cxにより、肺に浸潤するhCD4+T細胞でのhIFN-γ、hIL-4、hTNF-αの産生、hCD8+T細胞でのhIFN-γ、GM-CSFの産生の増加を認めたが、Dex追加では有意な改善を認めなかった。さらにPBS群と比べて、hIL-2cx群では有意にヒト化マウスの生存率の低下や肺病理での肺炎像の増悪を認めたが、どちらもDex群では有意な改善を認めなかった。
そこでhIL-2cx＋Dexに加え、JAK1/2阻害薬であるバリシチニブ(BARI) 10mg/kg/dayをday 9-13まで併用して経口投与すると、hT細胞でのSTAT1、3、5のリン酸化のFACS解析にて、Dexaのみでは、hCD4+T細胞でのSTAT 1、3、5のリン酸化は抑制されなかったが、BARIの追加にて有意に抑制された。さらに、hIL-2cx群と比べて、有意に生存率や肺病理が改善し、hCD4+GM-CSF+T細胞、hCD8+IFN-γ+T細胞、hCD8+IL-8+T細胞、hCD8+GM-CSF+T細胞を有意に減少させた。
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