免疫代謝と腸内細菌のクロストークに関連するPD-1抗体がん免疫治療制御因子の解析

• 研究課題/領域番号: 19K17673
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 波多江 龍亮 九州大学, 医学研究院, 助教 (20570774)
• 研究期間 (年度): 2024-01-17 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: PD-1抗体 / 腸内細菌関連代謝産物 / リンパ球マーカー / バイオマーカー / エネルギー代謝 / 腸内細菌 / 免疫代謝 / 代謝産物 / ミトコンドリア / PD-1抗体治療

研究開始時の研究の概要

PD-1抗体治療において治療効果を予測するバイオマーカーを確立すること、PD-1抗体に対する不応答性の機序を解明することが喫緊の課題である。我々が少数例のヒト肺がん末梢血検体を用いて予備検討を行ったところ、PD-1抗体の治療効果と、T細胞のエネルギー代謝状況および血中腸内細菌関連代謝産物に関連性が示唆された。
本研究では、症例数を増やしてT細胞のエネルギー代謝と代謝産物に注目したPD-1抗体の治療効果予測バイオマーカーの確立を目指す。また、腸内細菌関連代謝産物や腸内細菌の状態がT細胞へ与える影響を調べることで、T細胞の免疫代謝と腸内細菌のクロストークのメカニズムを明らかにする。

研究成果の概要

PD-1抗体治療を受けた肺がん患者90名の血液を治療前後で解析し、代謝産物とリンパ球マーカーを治療効果予測バイオマーカーとして評価した。腸内細菌由来代謝物やレドックス・ミトコンドリア関連代謝物の組合せでAUC0.91、免疫指標の組合せでAUC0.96と高い予測精度を示した（JCI Insight 2020）。本研究成果は複数学会で発表され、メディアにも紹介された。さらに本研究を発展させリンパ球マーカーはPD-1抗体＋代謝改善薬の臨床試験（Sci TM 2022）に応用し、可溶性チェックポイント因子の有用性も報告した（JCI 2024）。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、がん免疫療法の効果を予測する新たなバイオマーカーとして、血中代謝産物およびリンパ球機能指標の有用性を示した点で学術的に意義深い。特に、腸内細菌やミトコンドリア機能と免疫応答の連関を包括的に評価し、治療個別化への応用可能性を示した点が重要である。社会的には、免疫療法の効果を治療開始後早期に予測することで、治療効果の低い患者への不必要な負担を軽減し、医療資源の最適化や副作用回避に貢献することが期待される。
さらに本研究は既に有用な併用治療の開発や、異なるバイオマーカーの開発に寄与したため、意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Soluble immune checkpoint factors reflect exhaustion of antitumor immunity and response to PD-1 blockade (2024)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Hidetoshi, Chamoto Kenji, Hatae Ryusuke, Kurosaki Takashi, Togashi Yosuke, Fukuoka Kazuya, Goto Megumi, Chiba Yasutaka, Tomida Shuta, Ota Takayo, Haratani Koji, Takahama Takayuki, Tanizaki Junko, Yoshida Takeshi, Iwasa Tsutomu, Tanaka Kaoru, Takeda Masayuki, Hirano Tomoko, Sakai Kazuko, Nishio Kazuto, etc
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 134 号: 7
  • DOI: 10.1172/jci168318
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of host immune metabolic biomarkers for the PD-1 blockade cancer immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hatae R, Chamoto K, Kim YH, Sonomura K, Taneishi K, Kawaguchi S, Yoshida H, Ozasa H, Sakamori Y, Akrami M, Fagarasan S, Masuda I, Okuno Y, Matsuda F, Hirai T, Honjo T.
  • 雑誌名: JCI insight 巻: 5 号: 2 ページ: 133501-133501
  • DOI: 10.1172/jci.insight.133501
  • NAID: 120006784459
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current issues and perspectives in PD-1 blockade cancer immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Chamoto K, Hatae R, Honjo T
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: in press 号: 5 ページ: 790-800
  • DOI: 10.1007/s10147-019-01588-7
  • NAID: 120006850280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PD-1high peripheral CD8+ T cells are associated with responsiveness to the PD-1 blockade therapy in NSCLC patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatae R, Chamoto K, Kim YH, Honjo T
  • 学会等名: 第78 回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Metabolic biomarkers for the PD-1 blockade cancer immunotherapy in NSCLC patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chamoto K, Hatae R, Honjo T
  • 学会等名: 第78 回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 免疫代謝解析による PD-1 抗体がん免疫治療の効果予測マーカーの 同定とその意義. (2019)
  • 著者名/発表者名: 茶本健司、波多江龍亮、本庶佑
  • 学会等名: 第23 回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Combinatorial host biomarkers for the clinical response to the PD-1 blockade therapy in NSCLC patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryusuke Hatae, Kenji Chamoto, Young Hak Kim, Kazuhiro Sonomura, Kei Taneishi, Shuji Kawaguchi, Hironori Yoshida, Hiroaki Ozasa, Yuichi Sakamori, Maryam Akrami, Sidonia Fagarasan, Yasushi Okuno, Fumihiko Matsuda, Toyohiro Hirai, Tasuku Honjo
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [備考] PD-1 抗体がん免疫治療の有効性を判別するバイオマーカーを同定
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2019/documents/200130_1/01.pdf