糖尿病性腎臓病の病態基盤におけるユビキチンリガーゼKLHL3の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 19K17719
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 石澤 健一 帝京大学, 医学部, 講師 (10772684)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: KLHL3 / リン酸化 / 糖尿病 / 糖尿病性腎症 / 高血圧 / NKCC2

研究開始時の研究の概要

糖尿病性腎臓病は末期腎不全の主要な原疾患だが、有効な治療法は確立されていない。本研究では、アンジオテンシンIIの新規エフェクターとして同定されたユビキチンリガーゼ構成分子Kelch-like 3（KLHL3）による機能異常に焦点をあて、糖尿病性腎臓病における役割を尿細管構成細胞および免疫細胞を中心に解析する。また本研究で得られた知見を臨床へと展開するため、糖尿病性腎臓病を含む各種腎臓病の腎生検検体を用いたKLHL3活性の変化についても解析を計画する。本研究により糖尿病性腎症におけるKLHL3の病的役割が明らかとなれば、新たな治療標的分子の同定も期待できる。

研究成果の概要

本研究では、アンギオテンシンⅡの新規エフェクターであるユビキチンリガーゼ構成分子Kelch-like 3 (KLHL3) のリン酸化に焦点を当て、糖尿病性腎臓病との関連を解析した。糖尿病モデルマウス（db/db）の遠位尿細管に加えて、ヘンレ係蹄太い上行脚(TAL)にもKLHL3-Ser433のリン酸化シグナルが認められ、また同部位に発現するNKCC2の発現亢進も認められた。さらに、ヒトにおけるリン酸化KLHL3の存在を検討し、ヒト腎生検検体ならびに尿exosome分画 でリン酸化KLHL3を検出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、糖尿病性腎臓病におけるKLHL3リン酸化の病的役割について検討し、病態の一端を解明した。また、ヒトにおいて腎臓と尿exosome分画でKLHL3リン酸化を検出したため、今後の臨床応用が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Characterization of pendrin in urinary extracellular vesicles in a rat model of aldosterone excess and in human primary aldosteronism. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ochiai-Homma F, Kuribayashi-Okuma E, Tsurutani Y, Ishizawa K, Fujii W, Odajima K, Kawagoe M, Tomomitsu Y, Murakawa M, Asakawa S, Hirohama D, Nagura M, Arai S, Yamazaki O, Tamura Y, Fujigaki Y, Nishikawa T, Shibata S
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 44 号: 12 ページ: 1557-1567
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00710-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Urinary phosphate-containing nanoparticle contributes to inflammation and kidney injury in a salt-sensitive hypertension rat model (2020)
  • 著者名/発表者名: Wang Qin、Ishizawa Kenichi、Li Jinping、Fujii Wataru、Nemoto Yoshikazu、Yamazaki Osamu、Tamura Yoshifuru、Miura Yutaka、Nie Xuedan、Abe Ryo、Segawa Hiroko、Kuro-O Makoto、Shibata Shigeru
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 575-575
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01298-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Upregulation of renal Na/K/2Cl cotransporter 2 in obese diabetes mellitus via a vasopressin receptor 2-dependent pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai Kazuhiro、Yamazaki Osamu、Ishizawa Kenichi、Tamura Yoshifuru、Wang Qin、Ueno Masaki、Hayama Yuto、Fujigaki Yoshihide、Shibata Shigeru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 524 号: 3 ページ: 710-715
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the Ubiquitin Proteasome System in the Regulation of Blood Pressure: A Review (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Osamu、Hirohama Daigoro、Ishizawa Kenichi、Shibata Shigeru
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 15 ページ: 5358-5358
  • DOI: 10.3390/ijms21155358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of Sodium Glucose Cotransporter 2 Attenuates the Dysregulation of Kelch-Like 3 and NaCl Cotransporter in Obese Diabetic Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa Kenichi、Wang Qin、Li Jinping、Xu Ning、Nemoto Yoshikazu、Morimoto Chikayuki、Fujii Wataru、Tamura Yoshifuru、Fujigaki Yoshihide、Tsukamoto Kazuhisa、Fujita Toshiro、Uchida Shunya、Shibata Shigeru
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: － 号: 5 ページ: 782-794
  • DOI: 10.1681/asn.2018070703
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Creation and characterization of the ubiquitin ligase KLHL3-S433A knock-in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Ishizawa, Ken Kaseda, Osamu Yamazaki, Shigeru Shibata
  • 学会等名: The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト尿中exosome分画と腎免疫染色におけるユビキチンリガーゼKLHL3リン酸化の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石澤 健一 , 山崎 修 , 田村 好古 , 藤垣 嘉秀 , 鶴谷 悠也 , 西川 哲男 , 柴田 茂
  • 学会等名: 第65回 日本腎臓学会学術総会