血管作動性ペプチドCNPの糖尿病腎症における病態生理学的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 19K17727
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 延生 卓也 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (70824613)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: C型ナトリウム利尿ペプチド / 糖尿病腎症 / 生理活性ペプチド / 炎症・線維化 / 血管内皮細胞

研究開始時の研究の概要

新規透析導入患者の中で最も多い原因疾患である糖尿病性腎症をはじめとする腎臓疾患の多くは血管内皮傷害に起因する線維化・炎症を主体とした病態である。一方、C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）は、血管内皮細胞から主に産生され、血管機能障害改善作用を有する。最近、所属研究室にて血管内皮細胞由来のCNPが肥満・糖尿病に起因する血管内皮障害の改善、炎症や線維化を抑制することが明かにされた。そこで本研究では腎臓疾患におけるCNPの新たな機能解明を目的とし、血管内皮細胞由来のCNPの抗炎症・抗線維化作用に着目して解析を行なう。

研究成果の概要

糖尿病性腎症等の腎臓疾患は、腎臓間質における血管内皮障害に起因する炎症・線維化を主体とする病態である。一方、C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）は主に血管内皮細胞から産生され、抗炎症・線維化抑制作用が知られているが、腎障害における作用は不明であった。本研究では、血管内皮細胞特異的CNP過剰発現マウス（E-CNP）や腎臓由来線維芽細胞を用いて解析し、CNPが線維芽細胞の細胞分裂を抑えることにより、線維化病態の進行を抑制することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性腎障害の発症メカニズムの一つに、肥満・糖尿病に起因する血管内皮障害があると考えられているが、慢性腎障害に対する血管内皮細胞の寄与については十分に解明されていない。本課題では、主に血管内皮細胞から産生されるCNPが、腎障害に応答して産生亢進する事に加え、血管内皮細胞から産生されるCNPが腎臓の線維化を抑制する事を見いだした。これらの結果は、腎障害の病態進行における血管内皮細胞の寄与を示しており、今後の創薬研究においてCNPとそれを産生する血管内皮細胞が重要な標的となりうることを提示した。

研究成果

• [雑誌論文] Neuromedin U suppresses prolactin secretion via dopamine neurons of the arcuate nucleus. (2020)
  • 著者名/発表者名: 2.Nakahara K, Maruyama K, Ensho T, Mori K, Miyazato M, Kangawa K, Uemura R, Sakota H, Nakazato M, and Murakami N
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 521 号: 2 ページ: 521-526
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.156
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of natriuretic peptide signaling promotes peripartum cardiomyopathy-like remodeling in the mouse heart. (2020)
  • 著者名/発表者名: Otani K, Tokudome T, Kamiya CA, Mao Y, Nishimura H, Hasegawa T, Arai Y, Kaneko M, Shioi G, Ishida J, Fukamizu A, Osaki T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Ensho T, Hino J, Murata S, Takegami M, Nishimura K, Kishimoto I, Miyazato M, Harada-Shiba M, Yoshimatsu J, Nakao K, Ikeda T, Kangawa K.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 141 号: 7 ページ: 571-588
  • DOI: 10.1161/circulationaha.119.039761
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of glucose tolerance between wild-type mice and mice with double knockout of neuromedin U and neuromedin S (2019)
  • 著者名/発表者名: ENSHO Takuya、MARUYAMA Keisuke、QATTALI Abdul Wahid、YASUDA Masahiro、UEMURA Ryoko、MURAKAMI Noboru、NAKAHARA Keiko
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 81 号: 9 ページ: 1305-1312
  • DOI: 10.1292/jvms.19-0320
  • NAID: 130007708861
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 血管内皮細胞由来C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)は腎臓疾患による腎線維化を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 延生 卓也, 日野 純, 白井 学, 細田 洋司, 森 健二, 南野 直人, 宮里 幹也, 寒川 賢治
  • 学会等名: 第93回 日本内分泌学会学術総会（Web開催）
• [学会発表] ニューロメジンS前駆体中の新規ペプチド（NSRP）の生理機能の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口史門、延生卓也、森 健二、宮里幹也、寒川賢治、丸山圭介、村上 昇、中原桂子
  • 学会等名: 第162回 日本獣医学会（茨城）