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メラノーマ細胞のT細胞抵抗性獲得機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K17794
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分53050:皮膚科学関連
研究機関山梨大学

研究代表者

大沼 毅紘  山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (80793116)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードメラノーマ / 抗PD-1抗体 / 治療抵抗性 / MHC class I消失 / 腫瘍浸潤リンパ球 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 獲得耐性 / 免疫チェックポイント
研究開始時の研究の概要

抗PD-1抗体治療は効果が高いメラノーマ治療であるが、大部分の患者では、安定していた病巣が再増大したり、新生病変が出現したりして、病状が悪化する事も分かって来た。代表者はこれまでの研究において、悪化病巣ではメラノーマ細胞がT細胞に認識されるために必須の分子であるMHC class Iの消失が起きている事を明らかにした。しかしこれ以外の治療抵抗性メカニズムはまだ十分に明らかにされていない。本研究では試験管内で効率よく、新しい治療抵抗性メカニズムを発見することを目的としている。

研究成果の概要

研究代表者らは過去に抗PD-1抗体治療が無効になる代表的な機序としてMHC class I消失を報告した。今回はそれ以外の機序を独自の実験系にて探索した。MHC class Iを強制発現したメラノーマ細胞を試験管内でメラノーマ反応性T細胞と共培養し、生き残ったメラノーマ細胞の特徴を解析した。その結果、メラノーマ細胞に発現されるいくつかの治療抵抗性に関与する分子を発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗PD-1抗体の治療抵抗性機序でよく知られているのはT細胞の目印となるMHC class Iの消失であるが、それ以外は不明である。そこで我々は、MHC class I消失以外のT細胞抵抗機序を誘導できる独自の試験管内実験系を構築し、それを用いてT細胞抵抗性に関わる未知の分子を検索した。その結果、メラノーマ細胞表面にに誘導されるT細胞抵抗性に関与する分子を複数発見した。この結果は、これらの分子のメラノーマ細胞における発現をチェックすることで抗PD-1抗体を開始、継続、中止するための臨床判断に役立てられる可能性や、これらの分子を阻害することでT細胞抵抗性を克服できる可能性を示すと考えている。

報告書

(3件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2021 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Heterogeneity in congenital melanocytic nevi contributes to multicentric melanomagenesis2020

    • 著者名/発表者名
      Honobe Akiko、Sakai Kazuko、Togashi Yosuke、Ohnuma Takehiro、Kawamura Tatsuyoshi、Nishio Kazuto、Inozume Takashi
    • 雑誌名

      Journal of Dermatological Science

      巻: 100 号: 3 ページ: 217-219

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2020.09.004

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Analysis of the tumor reactivity of tumor-infiltrating lymphocytes in a metastatic melanoma lesion that lost MHC class I expression after anti-PD-1 therapy.2019

    • 著者名/発表者名
      Inozume T, Yaguchi T, Ariyasu R, Togashi Y, Ohnuma T, Honobe A, Nishikawa H, Kawakami Y, Kawamura T.
    • 雑誌名

      J Invest Dermatol.

      巻: 印刷中 号: 7 ページ: 30023-5

    • DOI

      10.1016/j.jid.2019.01.007

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Heterogeneity in congenital melanocytic nevi contributes to muliticentric melanomagenesis2021

    • 著者名/発表者名
      Takashi Inozume, Akiko Honobe, Kazuko Sakai, Yosuke Togashi, Takehiro Ohnuma, Tatsuyoshi Kawamura, Kazuto Nishio
    • 学会等名
      第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] TIGIT/CD155 axis mediates resistance to immunotherapies in inflamed tumors2021

    • 著者名/発表者名
      Shusuke Kawashima, Takashi Inozume, Masahito Kawazu, Etsuko Tanji, Akiko Honobe, Takehiro Ohnuma, Tatsuyoshi Kawamura, Hiroyuki Matsue, Yosuke Togashi
    • 学会等名
      第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 抗PD-1抗体が著効した進行期メラノーマ におけるTILの機能解析2019

    • 著者名/発表者名
      猪爪隆史, 冨樫庸介, 有安亮, 谷口智憲, 大沼毅紘, 河上裕, 西川博嘉
    • 学会等名
      第23回日本がん免疫学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Analysis of the tumor reactivity of tumor-infiltrating lymphocytes in a metastatic melanoma lesion that lost MHC class I expression after anti-PD-1 therapy2019

    • 著者名/発表者名
      Takashi Inozume, Tomonori Yaguchi, Ryo Ariyasu, Yosuke Togashi, Takehiro Ohnuma, Akiko Honobe, Hiroyoshi Nishikawa, Yutaka Kawakami, Tatsuyoshi Kawamura
    • 学会等名
      The 77 the annual meeting of Society for Investigative Dermatology
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Identification and characterization of tumor-infiltrating lymphocytes that may mediate anti-tumor response by nivolumab2019

    • 著者名/発表者名
      Takashi Inozume, Ryo Ariyasu, Yosuke Togashi, Tomonori Yaguchi, Takehiro Ohnuma, Hiroyoshi Nishikawa, Yutaka Kawakami, Tatsuyoshi Kawamura
    • 学会等名
      The 44 the annual meeting of Japanese Society for Investigative Dermatology
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [備考] 山梨大 皮膚科 ホームページ 研究グループ紹介

    • URL

      https://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical/dermatol/groupe/index.html

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      https://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical/dermatol/

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2022-01-27  

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