包括的アプローチによる血管型エーラス・ダンロス症候群の分子遺伝学的発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K17795
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 山口 智美 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 助教 (90802835)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
• キーワード: 血管型エーラス・ダンロス症候群 / 遺伝性結合組織疾患 / 次世代シークエンス / 分子遺伝学的発症機序 / エーラス・ダンロス症候群

研究開始時の研究の概要

エーラス・ダンロス症候群（EDS）は皮膚・関節の過伸展性、各種組織の脆弱性を特徴とする遺伝性結合組織疾患である。その中で、血管型EDSは、動脈病変、S状結腸破裂、子宮破裂などの致命的な合併症を生じうる重症病型である。当センターでは、次世代シークエンス（NGS）を利用した血管型EDSのパネル解析を実施してきたが、その7割弱においては病的バリアントが検出されていない。本研究では、コピー数異常を含む構造異常、あるいは、イントロン深部・転写調節領域・他の遺伝子における病的バリアントの存在を想定した解析を行い、血管型EDSの分子遺伝学的発症機序の包括的解明を目指す。

研究成果の概要

エーラス・ダンロス症候群（EDS）（全14病型）は組織脆弱性を特徴とする。その中で血管型EDSは、動脈病変、S状結腸破裂などの致命的な合併症を生じうる。本研究では、次世代シークエンス（NGS）を軸とした革新的遺伝子解析を通じて血管型EDSの分子遺伝学的発症機序の包括的解明を目指した。
NGSデータを用いたコピー数解析により原因が特定された例を国際誌に発表した。全ゲノムまたはCRISPR/Cas9系産物を用いたロングリードNGS構造解析、イントロン深部等を想定した皮膚線維芽細胞由来mRNAまたはゲノムDNA由来のLong-PCR産物を用いたロングリードNGS解析では原因特定には至らなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

原因の特定に至った症例は少なかったが、構築した遺伝子解析基盤は研究代表者が担当するEDSの遺伝学的検査体制およびEDS患者の診療の向上に貢献しうるものと考える。また、血管型EDS疑い例の中に、類古典型EDS 1型の診断確定者、保因者をそれぞれ1例見出した。原因遺伝子に両アレル性の病的バリアントを有する前者、および後者の親は消化器関連症状を示した。NGSでの解析が困難とされてきた類古典型1型において独自のNGS解析法を開発したことにより、類古典型1型においても消化器関連症状のリスクが高いことを示した。これは、血管型EDSの分子遺伝学的機序を考える上で重要な所見となった。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical and molecular delineation of classical-like Ehlers-Danlos syndrome through a comprehensive next-generation sequencing-based screening system. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Yamada K, Nagai S, Nishikubo T, Koitabashi N, Minami-Hori M, Matsushima M, Shibata Y, Ishiguro H, Sanai H, Fujikawa T, Takiguchi Y, Matsumoto KI, Kosho T.
  • 雑誌名: Front Genet 巻: 14 ページ: 1234804-1234804
  • DOI: 10.3389/fgene.2023.1234804
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive genetic screening for vascular Ehlers-Danlos syndrome through an amplification-based next generation sequencing system. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Hayashi S, Hayashi D, Matsuyama T, Koitabashi N, Ogiwara K, Noda M, Nakada C, Fujiki S, Furutachi A, Tanabe Y, Yamanaka M, Ishikawa A, Mizukami M, Mizuguchi A, Sugiura K, Sumi M, Yamazawa H, Izawa A, Wada Y, Fujikawa T, Takiguchi Y, Wakui K, Takano K, Nishio S, Kosho T.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 191 号: 1 ページ: 37-51
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.62982
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Ion Torrentシステムにおけるコピー数異常検出法の有用性：遺伝性結合組織疾患関連遺伝子カスタムパネルに注目して (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口智美
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
• [学会発表] Clinical Sequencing for Vascular Ehlers-Danlos Syndrome Using Panel-Based Next-Generation Sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口智美
  • 学会等名: Scientific Meeting Rarer types of EDS
  • 国際学会