中枢神経原発悪性リンパ腫の発症を支持する脳内免疫環境細胞の同定

• 研究課題/領域番号: 19K17820
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 服部 圭一朗 筑波大学, 医学医療系, 講師 (10832024)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 中枢神経原発悪性リンパ腫

研究開始時の研究の概要

中枢神経系原発悪性リンパ腫（Primary central nervous system lymphoma: PCNSL）は脳内に原発する悪性リンパ腫で、殆どの症例はびまん性大細胞性B細胞リンパ腫 (Diffuse large B cell lymphoma; DLBCL)の病理形態を示す。PCNSLのゲノム解析において特に免疫制御に関係する遺伝子の異常を高頻度に認めたことなどから、全身性DLBCLとの遺伝子型と表現型の違いの原因として、脳内の特殊な免疫環境が影響しているという仮説を立てた。本研究では、腫瘍細胞と周囲の免疫細胞との関連について明らかにすることでPCNSLの病態を解明したい。

研究成果の概要

nCounterシステムを用いて神経炎症に関連した770遺伝子をターゲットとした中枢神経原発悪性リンパ腫のRNA定量解析を既に30症例分行っており、volcano plotを用いて予後不良群と良好群とで比較した結果48個の遺伝子が予後不良群において有意に高発現していることを発見した。更に多変量解析を行うことで、TUBB4A、S100B、SLC6A1の3つの遺伝子が予後に有意に影響していることが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

前述の3つの遺伝子は、オリゴデンドロサイトなどの中枢神経の免疫環境に関連していたことから、PCNSLの免疫環境細胞が臨床予後に関係している可能性があることが示唆される。シングルセルシークエンス解析を通じて更に詳細な解析を行うことで、予後予測のためのバイオマーカーの同定につながり、将来的に創薬につながっていくことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Triple-negative Thrombocythemia and Subsequent Acute Lymphoblastic Leukemia with Additional Somatic Mutations (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi Y, Sakamoto T, Makishima K, Suehara Y, Hattori K, Kurita N, Yokoyama Y, Kato T, Nishikii H, Obara N, Matsumura F, Matsuoka R, Chiba S, Sakata-Yanagimoto M.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 10 ページ: 1527-1530
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0269-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-05-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac Tamponade as a Recurrence of Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma with the Detection of a p.Gly17Val RHOA Mutation in the Pericardial Effusion (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi Yuri、Iimura Yumoe、Matsumura Fumiaki、Nanmoku Toru、Suma Sakurako、Matsuoka Ryota、、、、、Sato Kimi、Maruyama Yumiko、Sakamoto Tatsuhiro、Yokoyama Yasuhisa、Kato Takayasu、Kurita Naoki、Nishikii Hidekazu、Obara Naoshi、Ieda Masaki、Chiba Shigeru、Sakata-Yanagimoto Mamiko
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 4 ページ: 595-600
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9248-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-02-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 高度な骨髄線維化を認めたリンパ形質細胞性リンパ腫 (2023)
  • 著者名/発表者名: 宝田亜矢子, 百瀬春佳, 栗田尚樹, 松岡亮太, 中村直哉, 坂本竜弘, 加藤貴康, 服部圭一朗, 末原泰人, 横山泰久, 錦井秀和, 丸山ゆみ子, 小原 直, 千葉 滋, 坂田（柳元）麻実子
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 64 号: 1 ページ: 54-59
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.54
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経浸潤による末梢神経障害を合併した原発性マクログロブリン血症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 法岡 菜月、高橋 華、中馬越 清隆、石井 亜紀子、松岡 亮太、南木 融、玉岡 晃、千葉 滋、栗田 尚樹、加村 雄哉、坂本 竜弘、加藤 貴康、横山 泰久、錦井 秀和、小原 直、坂田（柳元） 麻実子
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 64 号: 1 ページ: 18-22
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.18
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] 免疫抑制療法後に<i>ASXL1</i>変異クローンで造血が回復した重症再生不良性貧血 (2023)
  • 著者名/発表者名: 清水 百萌、服部 圭一朗、丸山 ゆみ子、南谷 泰仁、小川 誠司、坂田（柳元） 麻実子、千葉 滋、小原 直、錦井 秀和、飯塚 正、松岡 亮太、栗田 尚樹、坂本 竜弘、横山 泰久、加藤 貴康、末原 泰人
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 64 号: 1 ページ: 49-53
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.49
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of NASH with genetic predisposition successfully treated with an SGLT2 inhibitor: a possible involvement of mitochondrial dysfunction. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakajima R, Sekiya M, Furuta Y, Miyamoto T, Sato M, Fukuda K, et, al.
  • 雑誌名: Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 巻: 22 ページ: 0368-0368
  • DOI: 10.1530/edm-22-0368
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <i>NUP98::DDX10</i>融合遺伝子を有した急性骨髄性白血病 (2022)
  • 著者名/発表者名: 栗田 尚樹、坪井 宥璃、小原 直、錦井 秀和、坂田（柳元） 麻実子、千葉 滋、加藤 貴康、南木 融、丸山 ゆみ子、末原 泰人、服部 圭一朗、坂本 竜弘、横山 泰久、吉田 近思
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 63 号: 10 ページ: 1397-1401
  • DOI: 10.11406/rinketsu.63.1397
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single-cell atlas of non-haematopoietic cells in human lymph nodes and lymphoma reveals a landscape of stromal remodelling. (2021)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Sakata-Yanagimoto M, Fujisawa M, Miyoshi H, Suehara Y, Hattori K, Kusakabe M, Sakamoto T, Nishikii H, Nguyen TB, Owada Y, Enomoto T, Sawa A, Bando H, Yoshida C, Tabata R, Terao T, Nakayama M, Ohshima K, Usuki K, Oda T, Matsue K, Chiba S
  • 雑誌名: Nature cell biology 巻: 24 号: 4 ページ: 565-578
  • DOI: 10.1038/s41556-022-00866-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retrospective analyses of other iatrogenic immunodeficiency‐associated lymphoproliferative disorders in patients with rheumatic diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaji D、Kusakabe M、Sakata‐Yanagimoto M、Makishima K、Suehara Y、Hattori K、Ota Y、Mitsuki T、Yuasa M、Kageyama K、Taya Y、Nishida A、Ishiwata K、Takagi S、Yamamoto H、Asano‐Mori Y、Ubara Y、Izutsu K、Uchida N、Wake A、Taniguchi S、Yamamoto G、Chiba S
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 195 号: 4 ページ: 585-594
  • DOI: 10.1111/bjh.17824
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tet2-deficency in immune cells exacerbates tumor progression by increasing angiogenesis in a lung cancer model. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nguyen YTM, Fujisawa M, Nguyen TB, Suehara Y, Tatsuhiro S, Matsuoka R, Abe Y, Fukumoto K, Hattori K, Noguchi M, Matsubara D, Chiba S, Sakata-Yanagimoto M.
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 112 号: 12 ページ: 4931-4943
  • DOI: 10.1111/cas.15165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intratumor heterogeneity of lymphoma identified by multiregion sequencing of autopsy samples (2021)
  • 著者名/発表者名: Makishima Kenichi、Suehara Yasuhito、Abe Yoshiaki、Hattori Keiichiro、Kusakabe Manabu、Matsuoka Ryota、Chiba Shigeru、Sakata‐Yanagimoto Mamiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 1 ページ: 362-364
  • DOI: 10.1111/cas.15178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monitoring of MYD88 L265P mutation by droplet digital polymerase chain reaction for prediction of early relapse in a patient with Bing?Neel syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Shikata Hisaharu、Kihara Hisafumi、Kaneko Masahiko、Matsukage Shoichi、Hattori Keiichiro
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 113 号: 4 ページ: 586-591
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03038-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RHOA mutation in follicular T‐cell lymphoma: Clinicopathological analysis of 16 cases (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi Hiroaki、Sakata‐Yanagimoto Mamiko、Shimono Joji、Yoshida Noriaki、Hattori Keiichiro、Arakawa Fumiko、Yanagida Eriko、Takeuchi Mai、Yamada Kyohei、Suzuki Takaharu、Moritsubo Mayuko、Furuta Takuya、Chiba Shigeru、Ohshima Koichi
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 70 号: 9 ページ: 653-660
  • DOI: 10.1111/pin.12981
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 同種移植前に未受精卵子または受精卵保存を行った B-ALL の 4 例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松村文明,栗田尚樹，森 悠樹，川崎彰子，丸山ゆみ子，末原泰人，服部圭一朗，坂本竜弘，加藤貴康，日下部学，横山泰久，錦井秀和，坂田(柳元）麻実子，小原 直，千葉 滋
  • 学会等名: 第44回 日本造血・免疫細胞療法学会 総会
• [学会発表] PTCY を用いた HLA 半合致同種末梢血幹細胞移植における至適 CD34 陽性細胞数に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 丸山ゆみ子,錦井秀和，栗田尚樹，坂本竜弘，服部圭一朗，末原泰人，日下部学，横山泰久，加藤貴康，坂田(柳元)麻実子，小原 直，千葉 滋
  • 学会等名: 第44回 日本造血・免疫細胞療法学会 総会
• [学会発表] 心外膜液にRHOAのp.Gly17Val RHOA変異が検出されたことによりAITLの再発と診断された心タンポナーデの一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 坪井宥璃, 飯村百萌，松村文明，南木 融，須摩桜子，松岡亮太，中川智貴，末原泰人，服部圭一朗，丸山ゆみ子，坂本竜弘，横山泰久，加藤貴康，栗田尚樹，錦井秀和，小原 直，千葉 滋，坂田（柳元）麻実子
  • 学会等名: 第62回日本リンパ網内系学会学術集会・総会
• [学会発表] 濾胞性リンパ腫に関する多施設共同前向き観察研究 -FOREST- からの初回報告 (2022)
  • 著者名/発表者名: 棟方 理, 高橋寛行，賴 晋也，三嶋裕子，北詰浩一，加藤春美，中村信彦，服部圭一朗，立津 央，岡本晃直，横濱章彦，大田雅嗣，村上五月，今井 利，酒井 基，久保田靖子，福原 傑，鈴木律朗，塚崎邦弘，伊豆津宏二
  • 学会等名: 第62回日本リンパ網内系学会学術集会・総会
• [学会発表] EBV陽性を示すT follicular helper phenotypeとRHOA変異を有するPeripheral T-cell lymphoma, NOSの2例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松岡亮太, 服部圭一朗，坂田（柳元）麻実子，千葉 滋，中村直哉，松原大祐
  • 学会等名: 第62回日本リンパ網内系学会学術集会・総会
• [学会発表] 心外膜液にRHOAのp.Gly17Val RHOA変異が検出されたことによりAITLの再発と診断された心タンポナーデの一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 坪井宥璃, 飯村百萌，松村文明，南木 融，須摩桜子，松岡亮太，中川智貴，末原泰人，服部圭一朗，丸山ゆみ子，坂本竜弘，横山泰久，加藤貴康，栗田尚樹，錦井秀和，小原 直，千葉 滋，坂田（柳元）麻実子
  • 学会等名: 第17回 日本血液学会関東甲信越地方会
• [学会発表] 血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫の遺伝子異常に基づく亜分類は予後と関連する (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Suehara, Manabu Fujisawa,Yoshiaki Abe, Keiichiro Hattori,Yasuhisa Yokoyama, Hidekazu Nishikii, Naoshi Obara, Takeshi Sugio, Koji Kato, Koichi Akashi, Kosei Matsue,Kengo Takeuchi, Naoya Nakamura, Kenichi Chiba, Yuichi Shiraishi, Satoru Miyano, Seishi Ogawa, Shigeru Chiba, Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 再生不良性貧血に対する免疫抑制療法後の PNH 血球の長期経時的観察 (2022)
  • 著者名/発表者名: 法岡菜月, 坂本竜弘，末原泰人，服部圭一朗，丸山ゆみ子，加藤貴康，栗田尚樹，横山泰久，錦井秀和，坂田（柳元）麻実子，千葉 滋，小原 直
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 発作性夜間血色素尿症患者における SARS-CoV-2 mRNA ワクチン誘発性の溶血 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加村雄哉, 末原泰人，服部圭一朗，丸山ゆみ子，坂本竜弘，加藤貴康，栗田尚樹，横山泰久，錦井秀和，坂田（柳元）麻実子，千葉 滋，小原 直
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後に発症した肝類洞閉塞症候群 24 例に対する治療の後方視的検 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宝田亜矢子, 栗田尚樹，丸山ゆみ子，末原泰人，服部圭一朗，坂本竜弘，加藤貴康，横山泰久，錦井秀和，小原 直，坂田（柳元）麻実子，千葉 滋
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ABO 不適合造血幹細胞移植後における ABO 血液型の経時的変化と臨床的意義に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 丸山ゆみ子, 錦井秀和，新井裕介，栗田尚樹，坂本竜弘，服部圭一朗，末原泰人，加藤貴康，横山泰久，坂田（柳元）麻実子，小原 直，千葉 滋
  • 学会等名: 第45回 日本造血・免疫細胞療法学会総会
• [学会発表] A Comprehensive Single-Cell Atlas of Nonhematopoietic Cells in Human Lymph Node and Lymphoma Reveals Landscape of Stromal Remodeling (2021)
  • 著者名/発表者名: 安部佳亮,坂田（柳元）麻実子，藤澤 学，三好寛明，末原泰人，服部圭一朗，日下部学，坂本竜弘，錦井秀和，Nguyen Tran，吉田近思，大和田洋平，榎本剛史，坂東裕子，中山雅博，大島孝一，臼杵憲祐，小田竜也，末永孝生，千葉 滋
  • 学会等名: 第61回日本リンパ網内系学会総会
• [学会発表] 高度な骨髄線維化を認め診断に苦慮したリンパ形質細胞性リンパ腫の１例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宝田亜矢子,百瀬春佳，栗田尚樹，坂本竜弘，加藤貴康，服部圭一朗，末原泰人，横山泰久，錦井秀和，丸山ゆみ子，小原 直，松岡亮太，坂田（柳元）麻実子，千葉 滋
  • 学会等名: 第16回 日本血液学会関東甲信越地方会
• [学会発表] サイモグロブリン，シクロスポリン，エルトロンボパグ併用療法が奏効したHIV感染合併再生不良性貧血 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加村 雄哉小原 直，石塚幹太郎，服部圭一朗，丸山ゆみ子，坂本竜弘， 日下部学，加藤貴康，栗田尚樹，横山泰久，錦井秀和，坂田（柳元）麻実子， 長谷川雄一，千葉 滋
  • 学会等名: 第14回 日本血液学会関東甲信越地方会
• [学会発表] The prognosis for OIIA-LPD was favorable regardless of response to immunosuppressant withdrawal (2020)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kusakabe, Daisuke Kaji，Mamiko Sakata-Yanagimoto，Yasuhito Suehara，Keiichiro Hattori，Yasunori Ota，Mitsuhiro Yuasa，Kosei Kageyama，Yuki Taya，Shinsuke Takagi，Hisashi Yamamoto，Yuki Mori，Naoyuki Uchida，Atsushi Wake，Shuichi Taniguchi，Go Yamamoto，Shigeru Chiba
  • 学会等名: 第82回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] Genetic landscape of subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Makishima, Mamiko Sakata-Yanagimoto，Yasuhito Suehara，Yoshiaki Abe，Keiichiro Hattori，Yasuhisa Yokoyama，Hideki Makishima，Shigeru Chiba
  • 学会等名: 第82回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] Distinct Bone Marrow Microenvironment Abnormalities in MDS and MPN with Fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Luan, Cao Sy, Keiichiro Hattori, Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • 学会等名: 61st ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Targeted sequencing and IgH rearrangement status revealed branching evolution pattern of SMZL and DLBCL (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kusakabe, Keiichiro Hattori, Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • 学会等名: The 10th JSH INTERNATIONAL SYMPOSIUM 2019 in Ise-Shima
  • 国際学会
• [学会発表] 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫および類縁疾患のゲノム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 末原泰人, 服部圭一朗, 坂田（柳元） 麻実子
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫および類縁疾患のゲノム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 末原泰人, 服部圭一朗, 坂田（柳元） 麻実子
  • 学会等名: 第81回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinicopathological Analysis of “Other Iatrogenic Immunodeficiency-Associated Lymphoproliferative Disorders” Reveals a Favorable Outcome Independent of the Effectiveness of Methotrexate Discontinuation in Autoimmune Disease Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kaji, Keiichiro Hattori, Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • 学会等名: 61st ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [図書] がんゲノム医療 結果報告書の読み方と患者への伝え方～エキスパートパネルの実際～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 関根 郁夫, 村谷 匡史, 千葉 滋, 野口恵美子
  • 総ページ数: 102
  • 出版者: 株式会社医学と看護社（東京）
  • ISBN: 9784909888105
• [図書] 中枢神経原発悪性リンパ腫における遺伝子変異プロファイルの意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部圭一朗, 坂田(柳元)麻実子
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医学のあゆみ
• [図書] 【リンパ腫update II:高悪性度B、T、NK、Hodgkinリンパ腫、医原性免疫不全LPD】免疫芽球性T細胞リンパ腫とT濾胞ヘルパー細胞リンパ腫 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部圭一朗, 坂田(柳元)麻実子
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 病理と臨床