HLA-B*54:01陽性造血不全患者における免疫病態の解明

• 研究課題/領域番号: 19K17823
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 細川 晃平 金沢大学, 附属病院, 助教 (10786239)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 再生不良性貧血 / HLA / iPS細胞 / 造血不全 / 免疫学

研究開始時の研究の概要

再生不良性貧血（再不貧）は、造血幹前駆細胞に対する細胞傷害性T細胞の攻撃がきっかけとなって発症する自己免疫疾患である。これまでの研究により、再不貧では特定のHLAクラスIアリルを欠失した造血幹前駆細胞が細胞傷害性T細胞からの攻撃を免れた結果、造血を支持することが分かっている。再不貧の白血球で欠失しやすいHLAクラスIの中でも、HLA-B5401を欠失した血球を持つ再不貧患者はほとんどが男性であることが最近の研究により明らかになった。本研究では、男性に偏って発症するHLA-B5401欠失血球陽性の再不貧の免疫病態と、HLA-B5401が提示する再不貧の自己抗原を明らかにする。

研究成果の概要

本研究では、HLA-B5401欠失血球陽性の再生不良性貧血（再不貧）の免疫病態と、HLA-B5401が提示する自己抗原を明らかにすることを目的とした。HLA-B5401欠失血球陽性の再不貧患者から、抗原特異的に優勢に増殖しているT細胞レセプター（T-cell receptor: TCR）の配列を同定した。また、再不貧患者のHLA-Aアレル、Bアレルに共通してみられるexon1領域のミスセンス変異を同定し、この変異を高感度で検出できるdroplet digital PCRを開発した。HLA-Bアレルにおいて、HLA-B5401の変異はHLA-B4002についで2番目に多いことが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HLA-B*54:01を保有する再不貧例において、6pLOHを有する症例の頻度が高かったことや、HLA-B*54:01に体細胞変異を有する症例が認められたことから、HLA-B5401は造血幹細胞におけるT細胞への自己抗原提示に重要な役割をしている可能性が示唆された。HLA-B5401欠失血球を認める症例は高率に男性であり、アンドロゲン受容体（AR）のCAG リピート数が短縮していた。このため、ARがHLA-B5401欠失血球陽性例の再不貧発症に関与しており、男性に偏って発症する理由となっている可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] High-dose romiplostim accelerates hematologic recovery in patients with aplastic anemia refractory to eltrombopag (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Kohei, Yamazaki Hirohito, Tanabe Mikoto, Imi Tatsuya, Sugimori Naomi, Nakao Shinji
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 35 号: 3 ページ: 906-909
  • DOI: 10.1038/s41375-020-0950-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA class I allele-lacking leukocytes predict rare clonal evolution to MDS/AML in patients with acquired aplastic anemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Mizumaki H, Yoroidaka T, Maruyama H, Imi T, Tsuji N, Urushihara R, Tanabe M, Zaimoku Y, Nguyen MAT, Tran DC, Ishiyama K, Yamazaki H, Katagiri T, Takamatsu H, Hosomichi K, Tajima A, Azuma F, Ogawa S, Nakao S.
  • 雑誌名: Blood 巻: － 号: 25 ページ: 3576-3580
  • DOI: 10.1182/blood.2020010586
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hematopoietic stem progenitor cells lacking HLA differ from those lacking GPI-anchored proteins in the hierarchical stage and sensitivity to immune attack in patients with acquired aplastic anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoroidaka T, Hosokawa K, Imi T, Mizumaki H, Katagiri T, Ishiyama K, Yamazaki H, Azuma F, Nanya Y, Ogawa S, Nakao S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press 号: 11 ページ: 3257-3267
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01202-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Resistance of KIR Ligand-Missing Leukocytes to NK Cells In Vivo in Patients with Acquired Aplastic Anemia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nguyen MAT, Hosokawa K, Yoroidaka T, Maruyama H, Espinoza JL, Elbadry MI, Mohiuddin M, Tanabe M, Katagiri T, Nakagawa N, Chonabayashi K, Yoshida Y, Arima N, Kashiwase K, Saji H, Ogawa S, Nakao S.
  • 雑誌名: Immunohorizons 巻: 4 号: 7 ページ: 430-441
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2000046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A frequent nonsense mutation in exon 1 across certain HLA-A and -B alleles in leukocytes of patients with acquired aplastic anemia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizumaki H, Hosomichi K, Hosokawa K, Yoroidaka T, Imi T, Zaimoku Y, Katagiri T, Nguyen MAT, Tran DC, Elbadry MIY, Chonabayashi K, Yoshida Y, Takamatsu H, Ozawa T, Azuma F, Kishi H, Fujii Y, Ogawa S, Tajima A, Nakao S.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: － 号: 6 ページ: 247809-247809
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.247809
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 再生不良性貧血 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Nakao S
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 60 号: 5 ページ: 417-422
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.417
  • NAID: 130007659585
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis by SLIT1-mutated hematopoietic stem cells due to a breakdown of the autocrine loop involving Slit1 in acquired aplastic anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Mizumaki H, Elbadry M, Saito C, Espinoza JL, An DTT, Katagiri T, Harashima A, Kikuchi A, Kanai A, Matsui H, Inaba T, Taniwaki M, Yamamoto Y, Nakao S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 号: 11 ページ: 2732-2766
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0510-0
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Clonal Hematopoiesis By HLA Class I Allele-Lacking Hematopoietic Stem Cells and Concomitant Aberrant Stem Cells Is Rarely Associated with Clonal Evolution to Secondary Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia in Patients with Acquired Aplastic Anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hosokawa, Hiroki Mizumaki, Takeshi Yoroidaka, Hiroyuki Maruyama, Tatsuya Imi, Noriaki Tsuji, Ryota Urushihara, Mikoto Tanabe, Yoshitaka Zaimoku, Mai Anh Nguyen, Dung Tran, Ken Ishiyama, Hirohito Yamazaki, Takamasa Katagiri, Kazuyoshi Hosomichi, Atsushi Tajima, Fumihiro Azuma, Seishi Ogawa, Shinji Nakao
  • 学会等名: 2020 ASH annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] High-dose romiplostim accelerates hematologic recovery in patients with aplastic anemia refractory to eltrombopag. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hosokawa, Hirohito Yamazaki, Mikoto Tanabe, Tatsuya Imi, Keiji Aoshima, Naomi Sugimori, Shinji Nakao
  • 学会等名: 25th Congress of European Hematology Association.
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetic Loss of the HLA-DR15 Expression on Hematopoietic Stem Progenitor Cells in Patients with Acquired Aplastic Anemia Characterized By Cyclosporine Dependency: A Novel Mechanism Underlying the Immune Escape of Hematopoietic Stem Progenitor Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Noriaki Tsuji, Kohei Hosokawa, Ryota Urushihara, Mikoto Tanabe, Hiroyuki Takamatsu, Ken Ishiyama, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • 学会等名: 2020 ASH annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of T-Cell Receptors Specific to Antigens Presented By HLA-B4002 and B5401 in Acquired Aplastic Anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hosokawa, Eiji Kobayashi, Yoshiki Akatsuka, Luis Espinoza, Noriharu Nakagawa, Tanabe Mikoto, Noriaki Tsuji, Takeshi Yoroidaka, Hiroki Mizumaki, Thi Mai Anh Nguyen, Takamasa Katagiri, Kiyomi Shitaoka, Hiroshi Hamana, Hiroyuki Kishi, Shinji Nakao
  • 学会等名: 2019 ASH annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A Common HLA Allelic Mutation of exon1 in Leukocytes Defines Class I Alleles Responsible for Autoantigen Presentation of Acquired Aplastic Anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Mizumaki, Kazuyoshi Hosomichi, Tatsuya Imi, Noriaki Tsuji, Tanabe Mikoto, Dung Cao Tran, Mai Anh Thi Nguyen, Yoshitaka Zaimoku, Kohei Hosokawa, Takamasa Katagiri, Fumihiro Azuma, Atsushi Tajima, Shinji Nakao
  • 学会等名: 2019 ASH annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Distinct Escape Mechanisms of HLA Class I Allele-Lacking Hematopoietic Stem Progenitor Cells (HSPCs) from GPI-Deficient HSPCs in Acquired Aplastic Anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriaki Tsuji, Kohei Hosokawa, Takeshi Yoroidaka, Tanabe Mikoto, Hiroki Mizumaki, Shinji Nakao
  • 学会等名: 2019 ASH annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A GPI-Anchored Protein, CD109, Protects Hematopoietic Progenitor Cells from Erythroid Differentiation Induced By TGF-β (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Mikoto, Mai Anh Thi Nguyen, Kohei Hosokawa, Noriharu Nakagawa, Luis Espinoza, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • 学会等名: 2019 ASH annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Olfactomedin 4 Inhibits Erythroid Differentiation of Leukemic Cell Lines Induced By TGF-β: A Model of Preferential Commitment of Del(13q) Hematopoietic Stem Cells in Immune-Mediated Bone Marrow Failure (2019)
  • 著者名/発表者名: Mai Anh Thi Nguyen, Kohei Hosokawa, Tanabe Mikoto, Md Mohiuddin, Takeshi Yoroidaka, Hiroki Mizumaki, Tatsuya Imi, Masaya Ueno, Atsushi Hirao, Shinji Nakao
  • 学会等名: 2019 ASH annual meeting
  • 国際学会
• [産業財産権] ＨＬＡクラスＩアレル欠失血球の検出方法 (2020)
  • 発明者名: 水牧裕希, 中尾眞二, 細川 晃平
  • 権利者名: 水牧裕希, 中尾眞二, 細川 晃平
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
  • 外国
• [産業財産権] HLAクラスIアレルにおける機能喪失型共通変異の検出方法 (2019)
  • 発明者名: 水牧裕希、中尾眞二、細川晃平
  • 権利者名: 水牧裕希、中尾眞二、細川晃平
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-090219
  • 出願年月日: 2019