STAPファミリー蛋白によるBcr-Abl分子活性化機構の解明とその治療的応用

• 研究課題/領域番号: 19K17829
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 戸田 淳 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (90770834)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / 白血病幹細胞 / STAP-1 / アダプター蛋白 / CML / CML幹細胞 / STAP蛋白 / BCR-ABL / STAP

研究開始時の研究の概要

本研究では、STAP-1またはSTAP-2 KOマウスにて作製したCMLモデルにおいて、STAP蛋白ファミリーがCMLの病勢進行と幹細胞へ与える影響を検討し、その機構について明らかにする。Gene expression profilingを行うことで、特にCML幹細胞におけるBcr-Abl依存性・非依存性経路でのSTAP蛋白の作用メカニズムを詳細に解析する予定である。

研究成果の概要

STAP-1の発現の解析では、ヒトCML幹細胞では正常の造血幹細胞より更に発現が上昇することが分かった。次に、CMLモデルマウスを用いた実験ではSTAP-1をノックアウトさせることでCML幹細胞のアポトーシスが亢進し、CMLマウスの生存を有意に延長させることが分かった。さらにSTAP-1が転写因子STAT5のリン酸化を亢進させ、その結果、抗アポトーシス分子であるBcl-2やBcl-xLの発現を減少させることでCML幹細胞のアポトーシスに関わっていることを見出した。最後にCML細胞株でもSTAP-1を欠損させることで既存治療薬との相乗効果を認めることがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回のSTAP-1を介したシグナル伝達の解明はCML幹細胞をターゲットとした治療の開発において、大きな意義があると考えられた。また、STAP-1そのものも、正常造血への影響が少ないと考えられるため、副作用の少ない、新たな治療標的として用いられることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Signal-transducing adapter protein-1 is required for maintenance of leukemic stem cells in CML. (2020)
  • 著者名/発表者名: Toda J, Ichii M, Oritani K, Shibayama H, Tanimura A, Saito H, Yokota T, Motooka D, Okuzaki D, Kitai Y, Muromoto R, Kashiwakura JI, Matsuda T, Hosen N, Kanakura Y.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 号: 34 ページ: 5601-5615
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01387-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Signal-transducing adaptor protein-2 delays recovery of B lineage lymphocytes during hematopoietic stress (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichii Michiko、Oritani Kenji、Toda Jun、Saito Hideaki、Shi Henyun、Shibayama Hirohiko、Motooka Daisuke、Kitai Yuichi、Muromoto Ryuta、Kashiwakura Jun-ichi、Saitoh Kodai、Okuzaki Daisuke、Matsuda Tadashi、Kanakura Yuzuru
  • 雑誌名: Haematologica 巻: in press 号: 2 ページ: 225573-225573
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.225573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] STAP-1 is Required for Maintenance of Leukemic Stem Cells in Chronic Myeloid Leukemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Toda, Michiko Ichii, Kenji Oritani, Hideaki Saito, Yuichi Kitai, Ryuta Muromoto, Jun-ichi Kashiwakura, Kodai Saitoh, Tadashi Matsuda, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: JSH international symposium 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic potential of the signal-transducing adaptor protein-1 (STAP-1) inhibition for CML treatment (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Toda, Michiko Ich, Hirohiko Shibayama, Hideaki Saito, Tadashi Matsuda, Kenji Oritani, and Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: 日本血液学会 2019