染色体異常を起因としたヒト大腸がんの新規疾患モデルの確立

• 研究課題/領域番号: 19K17831
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 磯部 大地 九州大学, 医学研究院, 助教 (30838727)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: がん / 染色体 / 大腸 / 発がん / 多能性幹細胞 / 染色体異常 / iPS細胞 / 大腸がん / 分化 / 疾患モデル / 染色体不安定性

研究開始時の研究の概要

大腸がんは多様な生物学的特徴を持つ疾患であり、発がんの原因となるゲノム不安定性も症例毎に異なる。大多数の大腸がんで起こっているゲノム不安定性は、染色体異常を引き起こす染色体不安定性である。染色体は生物種で大きく異なることから、染色体異常によるがん化メカニズムの詳細はヒトの細胞を用いて示すことが望ましいが、ヒトの正常大腸細胞に染色体異常を導入することはこれまで困難であった。
本研究では、多能性幹細胞から臓器への分化技術を用いることで、ヒト大腸細胞への染色体異常導入を容易とし、染色体異常による発がんメカニズムを詳らかにすることを目的としている。

研究成果の概要

バイオリソースから譲渡を受けたヒトiPS細胞株数種について核型解析を行い、正常核型のiPS細胞株を選定した。培養皿上で、組み換えタンパクや阻害薬を添加し、大腸オルガノイドへ分化させる条件について、至適条件を設定した。
正常核型のヒトiPS細胞に微小核細胞融合法を用いて、左側原発大腸がんで高頻度に認められる染色体異常を有するiPS細胞株を樹立し、in vitroで大腸へと分化させた。正常核型iPS細胞から分化させた大腸オルガノイドと同様に、染色体変異iPS細胞由来のオルガノイドは、間葉系細胞に囲まれた、内腔に粘液を持つ上皮様組織を構築し、一部に異型と考えられる構造を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

結腸直腸がんでは遺伝子変異のほかに染色体数の異常を、特に原発巣が肛門側に近い症例で高頻度に認める。大腸の発がんやがんの進行に染色体異常がどのように影響しているかを解明することにより、新しい治療法や予防法へとつながる可能性がある。
本研究では、染色体異常をもつ細胞を用いて作成した大腸組織の一部が、正常と比較すると異常と考えられる構造を示していたことから、新たな大腸発がんメカニズムを明らかにできる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Predictive impact of C-reactive protein to albumin ratio for recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma receiving nivolumab (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanoue Kenro、Tamura Shingo、Kusaba Hitoshi、Shinohara Yudai、Ito Mamoru、Tsuchihashi Kenji、Shirakawa Tsuyoshi、Otsuka Taiga、Ohmura Hirofumi、Isobe Taichi、Ariyama Hiroshi、Koreishi Sakuya、Matsushita Yuzo、Shimokawa Hozumi、Tanaka Risa、Mitsugi Kenji、Akashi Koichi、Baba Eishi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 2741-2741
  • DOI: 10.1038/s41598-021-82448-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ageing hallmarks exhibit organ-specific temporal signatures (2020)
  • 著者名/発表者名: Schaum N.、Lehallier B.、Hahn O.、et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 583 号: 7817 ページ: 596-602
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2499-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single-cell transcriptomic atlas characterizes ageing tissues in the mouse (2020)
  • 著者名/発表者名: The Tabula Muris Consortium
  • 雑誌名: Nature 巻: 583 号: 7817 ページ: 590-595
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2496-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eribulin as a first-line treatment for soft tissue sarcoma patients with contraindications for doxorubicin (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuchihashi K, Kusaba H, Yoshihiro T, Fujiwara T, Setsu N, Endo M, Matsumoto Y, Imajima T, Shinohara Y, Ito M, Yamaga S, Tanoue K, Arimizu K, Ohmura H, Hanamura F, Yamaguchi K, Isobe T, Ariyama H, Nakashima Y, Akashi K, Baba E.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 20896-20896
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77898-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-221 Targets QKI to Enhance the Tumorigenic Capacity of Human Colorectal Cancer Stem Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mukohyama J, Isobe T, Hu Q, Hayashi T, Watanabe T, Maeda M, Yanagi H, Qian X, Yamashita K, Minami H, Mimori K, Sahoo D, Kakeji Y, Suzuki A, Dalerba P, Shimono Y.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 79 号: 20 ページ: 5151-5158
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-3544
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Methylation of drug resistance‐related genes in chemotherapy‐sensitive Epstein?Barr virus‐associated gastric cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohmura Hirofumi、Ito Mamoru、Uchino Keita、Okada Chihiro、Tanishima Shigeki、Yamada Yuichi、Momosaki Seiya、Komoda Masato、Kuwayama Miyuki、Yamaguchi Kyoko、Okumura Yuta、Nakano Michitaka、Tsuchihashi Kenji、Isobe Taichi、Ariyama Hiroshi、Kusaba Hitoshi、Oda Yoshinao、Akashi Koichi、Baba Eishi
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 10 号: 1 ページ: 147-157
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12765
  • 査読あり