代謝経路依存性タンパク修飾を標的とした新規白血病治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K17833
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 森嶋 達也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特任助教 (40421375)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 白血病 / アセチル化 / LMO2 / NAD+ / NAMPT / Sirtuin / 代謝 / 造血幹細胞 / タンパク質アセチル化 / T-ALL

研究開始時の研究の概要

タンパク質の機能調節機構の一つであるアセチル化を標的とした治療戦略は白血病に対する新たな治療法として魅力的であるが、その研究はあまり進んでいない。LMO2タンパクは正常血液の形成に不可欠な役割を果たす一方、その異常は T細胞性急性リンパ性白血病（T-ALL）の発症に関与している。正常血液の形成においてNAMPT・SIRT2経路を介したアセチル化の除去がLMO2タンパクを活性化するという申請者が得た新たな知見をもとに、本研究ではNAMPT・SIRT2経路の阻害薬がT-ALLに対して治療効果をもつかを検討する。ここから得られる成果はT-ALLに対する画期的な治療法の開発につながることが期待される。

研究成果の概要

LMO2タンパク質は正常血液の形成に不可欠な役割を果たす一方、その異常は T細胞性急性リンパ性白血病（T-ALL）の発症に関与している。本研究ではLMO2タンパク質の活性化をアセチル化制御を介して阻害するNAMPT・SIRT2経路の特異的阻害薬がT-ALLに対して治療効果をもつかを検討した。
LMO2タンパク質を発現するT-ALL細胞株およびT-ALL患者細胞に対しNAMPT阻害剤・SIRT2阻害剤がLMO2タンパク質のアセチル化依存的に抗腫瘍効果を示すことが明らかとなり、RNAシークエンスによりLMO2タンパク質のアセチル化により発現が変化する遺伝子を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によりLMO2タンパク質がT-ALLにおいて活性化され、腫瘍化を引き起こす分子メカニズムが明らかとなり、NAMPT・SIRT2経路の特異的阻害薬によりT-ALLを治療できる可能性が示された。また我々はLMO2タンパク質のアセチル化部位も同定しており、本研究で得られた知見を応用することにより同部位の脱アセチル化を阻害する低分子化合物を用いたより特異性の高い分子標的療法の開発につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] NAMPT/SIRT2-mediated inhibition of the p53-p21 signaling pathway is indispensable for maintenance and hematopoietic differentiation of human iPS cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Xu Yun、Nasri Masoud、Dannenmann Benjamin、Mir Perihan、Zahabi Azadeh、Welte Karl、Morishima Tatsuya*#、Skokowa Julia*#. (*corresponding authors; #equally contribution)
  • 雑誌名: Stem Cell Research & Therapy 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13287-021-02144-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic fingerprint defines hematopoietic stem cell pool size and function. (2020)
  • 著者名/発表者名: Morishima T*, Takizawa H*.(*corresponding authors)
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105(3) 号: 3 ページ: 526-528
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.241299
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] LMO2 activation by deacetylation is indispensable for hematopoiesis and T-ALL leukemogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morishima T*, Krahl AC, Nasri M, Xu Y, Aghaallaei N, Findik B, Klimiankou M, Ritter M, Hartmann MD, Gloeckner CJ, Stefanczyk S, Lindner C, Oswald B, Bernhard R, Haehnel K, Hermanutz-Klein U, Ebinger M, Handgretinger R, Casadei N, Welte K, Andre M, Mueller P, Bajoghli B, Skokowa J*. (*corresponding authors)
  • 雑誌名: Blood 巻: 134(14) 号: 14 ページ: 1159-1175
  • DOI: 10.1182/blood.2019000095
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 脂質代謝適応獲得によるIDH変異白血病の生存メカニズムの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森嶋 達也, Desmond Chin, 高橋 康一,徳永 賢治, 松岡 雅雄, 須田 年生, 滝澤 仁
  • 学会等名: 第25回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] アラキドン酸低下を介したIDH関連オンコメタボライト非依存性AML細胞増殖 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森嶋 達也, Desmond Chin, 高橋 康一, 有田 誠，徳永 賢治, 松岡 雅雄, 須田 年生, 滝澤 仁
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] LMO2 activation by NAMPT-NAD+-SIRT2 pathway mediated deacetylation is indispensable for early hematopoiesis and T-ALL leukemogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Morishima T, Krahl AC, Xu Y, Aghaallaei N, Nasri M, Klimiankou M, Ritter M, Hartmann MD, Findik B, Stefanczyk S, Lindner C, Oswald B, Bernhard R, Haehnel K, Hermanutz-Klein U, Kanz L, Bajoghli B, Andre M, Mueller P, Welte K, Skokowa J
  • 学会等名: 第17回幹細胞シンポジウム
• [学会発表] 正常および悪性造血における代謝制御の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森嶋達也 高橋康一, 徳永賢治, 松岡雅雄, 須田年生, 滝澤仁
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会