慢性GVHDの発症機構ー同種抗原/MHCクラスII複合体形成機序とCMVの関与

• 研究課題/領域番号: 19K17841
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 森田 薫 自治医科大学, 医学部, 助教 (20813223)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 慢性GVHD / DBY / HLA class II / ネオセルフ / 同種抗体 / H-Y抗原/MHCクラスII複合体 / 同種移植 / 同種抗原/MHCクラスII複合体 / H-Y蛋白質/MHC class II複合体 / フローサイトメトリー / 免疫沈降 / MHCクラスII / CMV

研究開始時の研究の概要

同種造血幹細胞移植は造血器腫瘍に対する最も強力な治療法である。しかし, 移植の主たる合併症である慢性移植片対宿主病(cGVHD)は, 自己免疫疾患様の症状を呈し, 治療が困難なため, 新たな治療法開発が急務である。私たちは女性ドナーから男性レシピエントへの移植で, Y染色体の蛋白質に対する同種抗体の存在量がcGVHDの発症に強く相関することを報告した。本研究ではcGVHDの根本治療を最終目標として, cGVHDの病因である同種抗体の産生機構の解明を目的とする。本研究の成果は, 同種抗体産生の新たな機構を解明するとともに, 液性免疫の制御を介したcGVHDの新たな治療戦略の開発に繋がる。

研究成果の概要

慢性GVHDの重要なリスク因子として、女性ドナーから男性患者への異性間移植があげられ、Y染色体上のDBYに対する抗体が病態に寄与することが報告されている。しかし、DBYは精巣に発現する細胞内蛋白であり、慢性GVHDの標的組織でどのように発現するかは不明である。本研究ではDBYがペプチドに分解されることなくHLA class IIによって血管内皮上に運ばれることで、抗体の標的になることを明らかにした。またDBYと結合性が高いHLA class IIアレルは発症リスク因子であった。以上より、血管内皮上のDBY/HLA class II複合体は慢性GVHDの疾患形成に重要であることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

適切なマウスモデルがいないこともあり、慢性GVHDの病態は不明な点が多く、新規薬剤でも寛解に達する人はほとんどいないのが現状である。本研究では慢性GVHDの初期の標的細胞を同定するために同種抗体に着目し、血管内皮細胞が重要な標的の一つであることを明らかにした。異常な同種・自己抗体の出現は異性間移植以外にも報告されており、本研究の成果は、今後の慢性GVHD全体の病態理解につながると確信する。

研究成果

• [雑誌論文] Dimethyl fumarate ameliorates graft‐versus‐host disease by inhibiting T‐cell metabolism and immune responses through a reactive oxygen species‐dependent mechanism (2022)
  • 著者名/発表者名: Mashima Kiyomi、Sato Kazuya、Ikeda Takashi、Izawa Junko、Takayama Norihito、Hayakawa Hiroko、Kawaguchi Shin‐Ichiro、Nakano Hirofumi、Nagayama Takashi、Umino Kento、Morita Kaoru、Tominaga Kaoru、Endo Hitoshi、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 00 号: 6 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1111/bjh.18082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of endoscopic factors that predict poor responses to steroids in patients with gastrointestinal acute graft-versus-host disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Morita Kaoru、Fujiwara Shin-ichiro、Ikeda Takashi、Kawaguchi Shin-ichiro、Toda Yumiko、Ito Shoko、Nagayama Takashi、Mashima Kiyomi、Umino Kento、Minakata Daisuke、Nakano Hirofumi、Yamasaki Ryoko、Ashizawa Masahiro、Yamamoto Chihiro、Hatano Kaoru、Sato Kazuya、Oh Iekuni、Ohmine Ken、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 56 号: 4 ページ: 963-967
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01096-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mesenchymal stromal cells inhibit aerobic glycolysis in activated T-cells by negatively regulating hexokinase II activity through PD-1/PD-L1 interaction. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki, Y., Sato, K., Mashima, K., Nakano, H., Ikeda, T., Umino, K., Morita, K., Izawa, J., Takayama, N., Hayakawa, H., Tominaga, K., Endo, H., Kanda, Y.
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 27 号: 3 ページ: 231.e1-231.e8
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2020.11.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of alemtuzumab, anti-thymocyte globulin, and post-transplant cyclophosphamide for graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia in murine models (2021)
  • 著者名/発表者名: Mashima Kiyomi、Oh Iekuni、Fujiwara Ken、Izawa Junko、Takayama Norihito、Nakano Hirofumi、Kawasaki Yasufumi、Minakata Daisuke、Yamasaki Ryoko、Morita Kaoru、Ashizawa Masahiro、Yamamoto Chihiro、Hatano Kaoru、Sato Kazuya、Ohmine Ken、Fujiwara Shin-Ichiro、Ohno Nobuhiko、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0245232
  • 査読あり / オープンアクセス