同種造血幹細胞移植後clonal hematopoiesisの解析

• 研究課題/領域番号: 19K17848
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 東京都立駒込病院(臨床研究室)
• 研究代表者: 遠矢 嵩 東京都立駒込病院(臨床研究室), 血液内科, 医員 (40732805)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: クローン性造血 / 同種造血幹細胞移植 / クローン造血

研究開始時の研究の概要

本研究では、造血幹細胞移植後長期生存患者におけるクローン造血の頻度と臨床的意義を調べる。一般に高齢者で高頻度に見つかるクローン造血は、明らかな血液疾患がないにも関わらず関連した遺伝子異常が指摘される状態で、血液腫瘍や虚血性心疾患の発症リスクとなる。移植による各種ストレスはクローン造血を惹起する可能性があるが、これまでほぼ調べられていない。我々は移植後長期生存患者から文書による同意を得て得られた検体を用いて次世代シーケンスを行い、クローン造血の頻度とその内容、臨床的特徴や晩期合併症との関連を探索するとともに、クローン造血の経時的変化も調べる。

研究成果の概要

移植後10年以上無再発生存101症例を対象に、標的シーケンスを行いクローン性造血（CH）の有無を検索した。また、コピーナンバー異常（CNV）についてもNGSデータから検出した。
34例（33.7%）に44の遺伝子変異と5のCNVを認めた。患者・ドナーとも高齢の場合やCML症例でCHが多く見られた。CHのあった12例について移植28日後の骨髄を評価したところ、17のCHのうち4つは移植直後から認めたが、残りは認めなかった。移植後28日のCHがあると10年後検体のRDWが高値だった。
移植後長期生存者でCHは高頻度に認められ、患者・ドナーそれぞれの年齢や基礎疾患との関連が明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

同種造血幹細胞移植後長期生存者でクローン性造血が高頻度に認められることを明らかにした。ドナー由来造血細胞のCHの有無に患者年齢や基礎疾患との関係が見られたことは、骨髄微小環境の関与を示唆するものと考えられた。
がんや心血管イベントは移植後晩期合併症としてしばしば認められ長期生存の障壁となりうるが、一方でこれらの疾患はクローン性造血とも関連があることが知られている。移植患者のクローン性造血の有無を調べることでこれら晩期合併症の発症予測や予防、移植患者の長期予後改善に資する可能性があるが、今後前方視的解析を行うことでより明確な結果を出すことが必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Donor‐derived gene mutations in sex chromosome loss after stem cell transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Adachi Hiroto、Sadato Daichi、Toya Takashi、Hirama Chizuko、Haraguchi Kyoko、Mukae Junichi、Shingai Naoki、Shimizu Hiroaki、Najima Yuho、Kobayashi Takeshi、Okuyama Yoshiki、Oboki Keisuke、Harada Hironori、Sakamaki Hisashi、Ohashi Kazuteru、Harada Yuka、Doki Noriko
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 195 号: 3 ページ: 142-146
  • DOI: 10.1111/bjh.17716
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] T-cell receptor repertoire of cytomegalovirus-specific cytotoxic T-cells after allogeneic stem cell transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Toya Takashi、Taguchi Ayumi、et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-79363-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic impact of TP53 mutation, monosomal karyotype, and prior myeloid disorder in nonremission acute myeloid leukemia at allo-HSCT (2020)
  • 著者名/発表者名: Najima Yuho、Sadato Daichi、Harada Yuka、Oboki Keisuke、Hirama Chizuko、Toya Takashi、Doki Noriko、Haraguchi Kyoko、Yoshifuji Kota、Akiyama Megumi、Inamoto Kyoko、Igarashi Aiko、Kobayashi Takeshi、Kakihana Kazuhiko、Okuyama Yoshiki、Sakamaki Hisashi、Harada Hironori、Ohashi Kazuteru
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 56 号: 2 ページ: 334-346
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01016-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Time-Varying Effects of Graft Type on Outcomes for Patients with Acute Myeloid Leukemia Undergoing Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanada M, Konuma T, Yamasaki S, Kuwatsuka Y, Masuko M, Tanaka M, Ozawa Y, Toya T, Fukuda T, Ota S, Sawa M, Uchida N, Nakamae H, Eto T, Kanda J, Takanashi M, Kanda Y, Atsuta Y, Yano S.
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 26 号: 2 ページ: 307-315
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2019.09.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneous impact of cytomegalovirus reactivation on nonrelapse mortality in hematopoietic stem cell transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaito Satoshi、Nakajima Yujiro、Hara Konan、Toya Takashi、Nishida Tetsuya、Uchida Naoyuki、Mukae Junichi、Fukuda Takahiro、Ozawa Yukiyasu、Tanaka Masatsugu、Ikegame Kazuhiro、Katayama Yuta、Kuriyama Takuro、Kanda Junya、Atsuta Yoshiko、Ogata Masao、Taguchi Ayumi、Ohashi Kazuteru
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 4 号: 6 ページ: 1051-1061
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000814
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ph陽性ALLに対する同種造血幹細胞移植後のTKIによる維持療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 内田 智之、白根 脩一、稲本 恭子、遠矢 嵩、五十嵐 愛子、名島 悠峰、武藤 秀治、小林 武、垣花 和彦、坂巻 壽、大橋 一輝、土岐 典子、岸田 侑也、永田 啓人、山田 裕太、小西 達矢、海渡 智史、黒澤 修兵、吉藤 康太
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 号: 1 ページ: 11-19
  • DOI: 10.11406/rinketsu.61.11
  • NAID: 130007794715
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late appearance of eosinophilia in myeloid blast phase of myeloid neoplasm with rearrangement of PDGFRβ (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagata A, Doki N, Harada H, Takezaki T, Konishi T, Yamada Y, Kaito S, Kurosawa S, Yoshifuji K, Harada K, Sakaguchi M, Yasuda S, Yoshioka K, Watakabe-Inamoto K, Toya T, Igarashi A, Najima Y, Muto H, Kobayashi T, Kakihana K, Harada Y, Sakamaki H, Ohashi K
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: - 号: 7 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1080/10428194.2020.1731499
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term results of reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for older patients with acute myeloid leukemia: a retrospective analysis of 10-year follow-up data (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanada Masamitsu、Fukuda Takahiro、Tanaka Masatsugu、Ota Shuichi、Toya Takashi、Mori Takehiko、Uchida Naoyuki、Ozawa Yukiyasu、Nakamae Hirohisa、Kanda Yoshinobu、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Yano Shingo
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: - 号: 10 ページ: 2008-2016
  • DOI: 10.1038/s41409-020-0868-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] 誌上再現!Clinical Debate at JSH2019【Clinical Debate 5:AML】FLT3-ITD陽性急性骨髄性白血病は第一寛解期に同種造血幹細胞移植の適応があるのか? (2020)
  • 著者名/発表者名: 遠矢 嵩, 吉本 五一, 山口 博樹
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 ページ: 150-155
• [雑誌論文] Nutritional risk index as a risk factor for breakthrough candidemia in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaito Satoshi、Sekiya Noritaka、Najima Yuho、Suzuki Tomokazu、Wada Atsushi、Adachi Hiroto、Konuma Ryosuke、Kishida Yuya、Nagata Akihito、Konishi Tatsuya、Yamada Yuta、Kumagai Takuma、Inamoto Kyoko、Yoshifuji Kota、Akiyama Megumi、Toya Takashi、et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 55 号: 3 ページ: 661-664
  • DOI: 10.1038/s41409-019-0541-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] The emergence of rare nocardiosis following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the era of molecular taxonomy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa Shuhei、Sekiya Noritaka、Doki Noriko、Yaguchi Takashi、Kishida Yuya、Nagata Akihito、Yamada Yuta、Konishi Tatsuya、Kaito Satoshi、Yoshifuji Kota、Shirane Shuichi、Uchida Tomoyuki、Inamoto Kyoko、Toya Takashi、et al.
  • 雑誌名: International Journal of Infectious Diseases 巻: 89 ページ: 154-162
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2019.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful hematopoietic stem-cell mobilization with plerixafor plus granulocyte-colony stimulating factor in multiple myeloma patients treated with pomalidomide (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshifuji K, Toya T, Adachi H, Fujita M, Wada A, Konuma R, Kishida Y, Konishi T, Nagata A, Yamada Y, Kaito S, Kumagai T, Inamoto K, Akiyama M, Igarashi A, Najima Y, Doki N, Kobayashi T, Kakihana K, Sakamaki H, Ohashi K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 110 号: 1 ページ: 115-118
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02622-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unmanipulated haploidentical hematopoietic stem cell transplantation using very low-dose antithymocyte globulin and methylprednisolone in adults with relapsed/refractory acute leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Konishi T, Doki N, Nagata A, Yamada Y, Takezaki T, Kaito S, Kurosawa S, Sakaguchi M, Harada K, Yasuda S, Yoshioka K, Inamoto K, Toya T, Igarashi A, Najima Y, Kobayashi T, Kakihana K, Sakamaki H, Ohashi K.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 99 号: 1 ページ: 147-155
  • DOI: 10.1007/s00277-019-03865-x
• [学会発表] Mutation Analysis of Very Late Relapse of Myeloid Malignancies after Stem Cell Transplantation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Toya, Daichi Sadato, Yasuhiro Kanbara, Chizuko Hirama, Kyoko Haraguchi, Hiroaki Shimizu, Yuho Najima, Takeshi Kobayashi, Yoshiki Okuyama, Keisuke Oboki, Hironori Harada, Kazuteru Ohashi, Yuka Harada, Noriko Doki
  • 学会等名: 12th JSH International Symposium
• [学会発表] 移植後超晩期再発骨髄系腫瘍の遺伝子変異動態 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠矢 嵩、貞任大地、平間千津子、大保木啓介、原田浩徳、原田結花
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術集会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後長期生存者のクローン造血の特徴 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠矢 嵩、貞任大地、平間千津子、原口京子、神原康弘、熱田雄也、須崎 賢、小沼亮介、安達弘人、和田敦司、岸田侑也、内堀雄介、迎 純一、新谷 直樹、清水 啓明、名島悠峰、小林 武、奥山美樹、大保木啓介、原田浩徳、坂巻 壽、大橋一輝、原田結花、土岐典子
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 同種移植後長期生存者のクローン造血 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠矢 嵩
  • 学会等名: 第43回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] Sex chromosome loss after allogeneic hematopoietic stem cell transplant (2020)
  • 著者名/発表者名: 安達 弘人、遠矢 嵩
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後の性染色体欠失 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安達 弘人、遠矢 嵩、貞任 大地、原田 結花、大塚 友貴、当真 賢也、 小沼 亮介、和田 敦司、岸田 佑也、小西 達也、永田 啓人、山田 裕太、 永田 亮介、丸毛 淳史、野口 佑真、迎 純一、五十嵐愛子、名島 悠峰、 小林 武、垣花 和彦、大保木亮介、原田 浩徳、坂巻 壽、大橋 一輝、 土岐 典子
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後CMV特異的T細胞受容体のクローン変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠矢 嵩, 田口 歩, 北浦 一孝, 安達 弘人, 藤田 昌宏, 和田 敦司, 小沼 亮介, 岸田 侑也, 小西 達矢, 永田 啓人, 山田 裕太, 熊谷 拓磨, 海渡 智史, 吉藤 康太, 迎 純一, 秋山 めぐみ, 稲本 恭子, 五十嵐 愛子, 名島 悠峰, 土岐 典子, 小林 武, 垣花 和彦, 坂巻 壽, 鈴木 隆二, 大橋 一輝
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinical Debate 5 AML (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠矢 嵩, 吉本 五一, 山口 博樹
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Clonal Dynamics and Publicness of CMV-Specific TCR Repertoire after Allogeneic Stem Cell Transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Toya, MD PhD, Ayumi Taguchi, MD PhD, et al.
  • 学会等名: 61th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and Genetic Characteristics of Adolescent and Young Adult Patients with Myelodysplastic Syndromes (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Konishi, Yuka Harada, MD PhD, Daichi Sadato, MS, Yuki Otsuka, MD, Ryosuke Konuma, MD, Hiroto Adachi, MD, Atsushi Wada, MD, Yuya Kishida, MD, Akihito Nagata, Yuta Yamada, MD, Atsushi Marumo, MD, Yuma Noguchi, MD, Junichi Mukae, MD, Kyoko Inamoto, MD, Takashi Toya, MD PhD, et al.
  • 学会等名: 61th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Weight Adjusted Urinary Creatinine Excretion Predicts Transplant Outcomes in Adult Patients with Acute Myeloid Leukemia in Complete Remission (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihito Nagata , Noriko Doki, MD PhD , Yuki Otsuka, MD , Ryosuke Konuma, MD , Hiroto Adachi, MD , Atsushi Wada, MD , Kenya Toma, MD , Yuya Kishida, MD , Tatsuya Konishi , Yuta Yamada, MD , Ryohei Nagata, MD , Yuma Noguchi, MD , Atsushi Marumo, MD , Junichi Mukae, MD , Kyoko Inamoto, MD , Takashi Toya, MD PhD , et al.
  • 学会等名: 61th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会