B細胞性腫瘍における解糖系亢進の新規機序の解明と治療標的としての有用性の検証

• 研究課題/領域番号: 19K17854
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 今橋 伸彦 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, 血液内科医師 (90726861)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: B細胞性腫瘍 / 代謝 / Ｂ細胞性腫瘍 / T細胞

研究開始時の研究の概要

悪性リンパ腫などのB細胞性腫瘍の治療成績は未だに不十分である。腫瘍の活発な代謝は、抗腫瘍免疫を抑制することや腫瘍の抗癌剤抵抗性をもたらすことにより、腫瘍の進展に寄与することが報告されている。正常B細胞は正常T細胞により活性化されることが知られているため、本研究では、B細胞性腫瘍の代謝がT細胞により活性化され、そのことがB細胞性腫瘍の進展に寄与している可能性を検討することを目的としている。

研究成果の概要

本研究では、B細胞性腫瘍の代謝がT細胞により活性化され、そのことによりB細胞性腫瘍の治療抵抗性がもたらされている可能性を検討した。慢性リンパ性白血病細胞において、T細胞により腫瘍の解糖系が亢進されること、並びに、T細胞により腫瘍の生存が支持されることが示唆された。しかし、T細胞による腫瘍の解糖系亢進が、T細胞による腫瘍の生存促進に関与している可能性は否定的であった。その他のB細胞性腫瘍では、T細胞による腫瘍細胞の解糖系亢進効果は明らかではなかったが、多発性骨髄腫細胞の生存がT細胞により支持されることが示唆された。これらの知見から、B細胞性腫瘍に対する、新規治療が開発されることが期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

B細胞性腫瘍の解糖系亢進が、B細胞性腫瘍の治療成績低下の一因になっていることが明らかになっている。これまでの研究では、B細胞性腫瘍の解糖系が亢進する機序としては、癌関連遺伝子の異常などが報告されているが、本研究では、B細胞性腫瘍の代謝がT細胞により活性化されるという全く新しい仮説を検証し、慢性リンパ性白血病において、その可能性があることを明らかにした。また、多発性骨髄腫の生存がT細胞により支持されていることを示唆する知見もえられた。これらの知見は、B細胞性腫瘍に対する新規治療法の開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] SARS-CoV-2 accessory protein ORF8 is secreted extracellularly as a glycoprotein homodimer (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Imahashi N, Ohno M, Ode H, Nakata Y, Kubota M, Sugimoto A, Imahashi M, Yokomaku Y, Iwatani Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298 号: 3 ページ: 101724-101724
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral Kaposi sarcoma following cord blood transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Imahashi N, Arakawa M, Iwakoshi A, Mori M, Nagai H, Iida H
  • 雑誌名: eJHaem 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of donor types on reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplant for mature lymphoid malignancies (2021)
  • 著者名/発表者名: Imahashi N, Terakura S, Kondo E, Kato K, Kim SW, Shinohara A, Watanabe M, Fukuda T, Uchida N, Kobayashi H, Ishikawa J, Kataoka K, Shiratori S, Ikeda T, Matsuoka K, Yoshida S, Kondo T, Kimura T, Onizuka M, Ichinohe T, Atsuta Y, Kanda J
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 57 号: 2 ページ: 243-251
  • DOI: 10.1038/s41409-021-01525-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting the αv integrin/TGF-β axis improves natural killer cell function against glioblastoma stem cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Shaim H, Shanley M, Basar R, Daher M, Gumin J, Zamler D, Uprety N, Wang F, Huang Y, Gabrusiewicz K, Miao Q, Dou J, Alsuliman A, Kerbauy L, Acharya S, Mohanty V, Mendt M, Li S, Lu J, Wei J, Fowlkes N, Gokdemir E, Ensley E, Kaplan M, Kassab C, Li L, Ozcan G, Banerjee P, Imahashi N, et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 131 号: 14
  • DOI: 10.1172/jci142116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting a cytokine checkpoint enhances the fitness of armored cord blood CAR-NK cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Daher M, Basar R, Gokdemir E, Baran N, Uprety N, Nunez Cortes A, Mendt M, Kerbauy L, Banerjee P, Shanley M, Imahashi N, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 137 号: 5 ページ: 624-636
  • DOI: 10.1182/blood.2020007748
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of reduced-intensity/toxicity conditioning regimens for umbilical cord blood transplantation for lymphoid malignancies (2020)
  • 著者名/発表者名: Imahashi Nobuhiko、Terakura Seitaro、Kondo Eisei、Kako Shinichi、Uchida Naoyuki、Kobayashi Hikaru、Inamoto Yoshihiro、Sakai Hitoshi、Tanaka Masatsugu、Ishikawa Jun、Kozai Yasuji、Matsuoka Ken-ichi、Kimura Takafumi、Fukuda Takahiro、Atsuta Yoshiko、Kanda Junya
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 55 号: 11 ページ: 2098
  • DOI: 10.1038/s41409-020-0905-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of allogeneic HCT from unrelated donors in AML patients with intermediate- or poor-risk cytogenetics: a retrospective study from the Japanese Society for HCT (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki S, Mori J, Kanda J, Imahashi N, Uchida N, Doki N, Tanaka M, Katayama Y, Eto T, Ozawa Y, Takada S, Onizuka M, Hino M, Kanda Y, Fukuda T, Atsuta Y, Yanada M.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: 99 号: 12 ページ: 2927-2937
  • DOI: 10.1007/s00277-020-04261-6
  • 査読あり
• [学会発表] 成熟リンパ系腫瘍に対する、強度減弱前処置を用いた同種造血幹細胞移植におけるドナーの比較 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今橋 伸彦 、寺倉 精太郎、近藤 英生、加藤 光次、金 成元、篠原 明仁、渡邊 瑞希、 福田 隆浩、 内田 直之、 小林 光、 石川 淳、 片岡 圭亮、 荒 隆英、 池田 宇次、松岡 賢市、 吉田 周郎、近藤 忠一、木村 貴文 、鬼塚 真仁 、一戸 辰夫、熱田 由子、諫田 淳也
  • 学会等名: 第44回日本造血・免疫細胞療法学会
• [学会発表] SARS-CoV-2 ORF8は二量体糖タンパク質として細胞外に分泌される (2021)
  • 著者名/発表者名: 松岡和弘, 今橋伸彦, 中田佳宏, 大野美希, 久保田舞, 大出裕高, 横幕能行, 岩谷靖雅
  • 学会等名: 第68回 日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Comparison of reduced-intensity/toxicity conditioning regimens for UCBT for lymphoid malignancies (2020)
  • 著者名/発表者名: 今橋伸彦、寺倉精太郎、近藤英生、賀古真一、内田直之、小林光、稲本賢弘、酒井均、田中正嗣、石川淳、香西康司、松岡賢市、木村貴文、福田隆浩、熱田由子、諫田淳也
  • 学会等名: 日本血液学会