多発性骨髄腫の酸代謝の実態と酸代謝を標的とした新規抗腫瘍療法の創出

• 研究課題/領域番号: 19K17858
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 藤井 志朗 徳島大学, 病院, 助教 (00618473)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 酸性環境 / pHセンサー / PIM2

研究開始時の研究の概要

1) 骨髄腫細胞に特徴的な細胞外酸感知受容器と酸排出に関わるモノカルボン酸トランスポーター(MCT)の発現制御機構、酸感受の下流で活性化する生存シグナル経路やエピゲノミックな遺伝子異常発現機序を解明し、2) PI3K-AktおよびPIM2などの生存経路の阻害やMCT阻害による細胞内pHの低下がもたらす解糖系やミトコンドリアによるエネルギー産生やコレステロール合成系等の代謝経路、薬剤排出ポンプ発現への影響や自己複製能をもつ癌幹細胞やSP分画の生存に及ぼす効果を明らかにする。

研究成果の概要

骨髄腫細胞の骨病変部酸性環境への順応や治療抵抗性獲得の機序の解明とがん酸環境を標的とする新規治療法の創出を目的に検討を行った。骨髄腫細胞は酸を感受し、pH6.4程度までの酸性環境ではPI3K-AktおよびPIM2を介する生存シグナル経路を活性化した。そしてこの活性化がさらに自らのpHセンサーの発現を増強させつつ、遺伝子発現をエピジェネティックに制御調節し、酸のストレスに順応しつつ薬剤耐性を惹起していることが示された。がん酸環境を標的とする新規治療薬の候補として、ベンダムスチン、PIM2阻害活性を有するチアゾリヂンジオン誘導体およびモノカルボン酸トランスポーター阻害薬などが見出された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、多発性骨髄腫における骨病変が酸性環境下で進展し、治療抵抗性を獲得する機序を酸代謝の観点から分子生物学的に捉え、がん酸性環境を標的とした新たな治療薬（Akt阻害薬、PIM阻害薬、モノカルボン酸トランスポーター阻害薬）を見出した。本研究は、破壊性骨病変を特徴とし、難治性造血器疾患である多発性骨髄腫において新規治療薬の創出と開発に寄与するため、学術的意義、社会的意義は非常に大きいと考える。

研究成果

• [雑誌論文] The Roles of ROS Generation in RANKL-Induced Osteoclastogenesis: Suppressive Effects of Febuxostat. (2020)
  • 著者名/発表者名: 1. Ashtar M, Tenshin H, Teramachi J, Bat-Erdene A, Hiasa M, Oda A, Tanimoto K, Shimizu S, Higa Y, Harada T, Oura M, Sogabe K, Nakamura S, Fujii S, Sumitani R, Miki H, Udaka K, Takahashi M, Kagawa K, Endo I, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 12 号: 4 ページ: 929-929
  • DOI: 10.3390/cancers12040929
  • NAID: 120006894611
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TAK1 is a pivotal therapeutic target for tumor progression and bone destruction in myeloma. (2020)
  • 著者名/発表者名: 2. Teramachi J, Tenshin H, Hiasa M, Oda A, Bat-Erdene A, Harada T, Nakamura S, Ashtar M, Shimizu S, Iwasa M, Sogabe K, Oura M, Fujii S, Kagawa K, Miki H, Endo I, Haneji T, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: haematol.2019 号: 5 ページ: 1401-1413
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.234476
  • NAID: 120007180361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polyclonal immunoglobulin recovery after autologous stem cell transplantation is an independent prognostic factor for survival outcome in patients with multiple myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozaki S, Harada T, Yagi H, Sekimoto E, Shibata H, Shigekiyo T, Fujii S, Nakamura S, Miki H, Kagawa K, Abe M
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 1 ページ: 12-12
  • DOI: 10.3390/cancers12010012
  • NAID: 120006894614
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation between high serum alkaline phosphatase levels and denosumab-related hypocalcemia in patients with multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miki H, Nakamura S, Oura M, Hamano H, Ikuta K, Okada N, Okamoto Y, Sogabe K, Takahashi M, Iwasa M, Udaka K, Harada T, Kurahashi K, Fujii S, Yoshida S, Kagawa K, Endo I, Aihara KI, Abe M.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: in press 号: 2 ページ: 355-358
  • DOI: 10.1111/bjh.15837
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Class 1 HDAC and HDAC6 inhibition inversely regulates CD38 induction in myeloma cells via interferon-α and ATRA (2018)
  • 著者名/発表者名: Bat-Erdene Ariunzaya、Nakamura Shingen、Oda Asuka、Iwasa Masami、Teramachi Jumpei、Ashtar Mohannad、Harada Takeshi、Miki Hirokazu、Tenshin Hirofumi、Hiasa Masahiro、Fujii Shiro、Sogabe Kimiko、Oura Masahiro、Udaka Kengo、Kagawa Kumiko、Yoshida Sumiko、Aihara Ken-ichi、Kurahashi Kiyoe、Endo Itsuro、Abe Masahiro
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 969-974
  • DOI: 10.1111/bjh.15673
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Novel therapeutic rationale for targeting HDAC1 and PIM2 in multiple myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Harada, Asuka Oda, Hiroto Ohguchi, Yohann Grondin, Hirofumi Tenshin, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Shuji Ozaki, Teru Hideshima, Kenneth C. Anderson, Masahiro Abe
  • 学会等名: 61th ASH Annual Meeting & Exposition
• [学会発表] Targeting myeloma metabolisms regulated by HDAC1-IRF4 axis can be a novel therapeutic strategy (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Harada, Asuka Oda, Hirofumi Tenshin, Jumpei Teramachi, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Shiro Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Shuji Ozaki, Teru Hideshima, Kenneth C. Anderson, Masahiro Abe
  • 学会等名: 17th International Myeloma Workshop
• [学会発表] Synergistic targeting of Sp1 in myeloma cells with hyperthermia plus proteasome inhibitors (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Miki, Shingen Nakamura, Ariunzaya Bat-Erdene, Hirofumi Tenshin, Jumpei Teramachi, Asuka Oda, Shiyori Kawata, Taiki Hori, Jumpei Murai, Ryouhei Sumitani, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Mamiko Takahashi, Kengo Udaka, Takeshi Harada, Shiro Fujii, Kumiko Kagawa, Masahiro Abe
  • 学会等名: 17th International Myeloma Workshop