KIRアリル多型は慢性骨髄性白血病におけるTKI中止の成功予測因子となり得るのか

• 研究課題/領域番号: 19K17860
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 嬉野 博志 佐賀大学, 医学部, 病院講師 (00807464)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / NK細胞免疫 / KIR遺伝子多型 / T細胞免疫 / HLA多型 / 無治療寛解維持 / KIR / HLA / TKI / KIRアリル多型 / Treatment free remission

研究開始時の研究の概要

慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia; CML)のチロシンキナーゼ阻害剤中止後におけるtreatment-free remissionの維持にNK細胞免疫が関わる。NK細胞には Killer immunoglobulin-like receptor (KIR)を介したNK細胞活性制御機構があり、次世代シークエンサー(NSG)によるKIRのアリル多型解析の結果、KIR3DL1*005を有する個体でNK細胞免疫を介したCMLの治療効果が高いことを我々は見出した。この結果に基づき我々は、KIR のアリル多型がCMLにおけるTFRに影響を及ぼすかを検証する。

研究成果の概要

慢性骨髄性白血病（CML)患者のKIR/HLAの遺伝子多型解析を行い無治療寛解維持（TFR）達成に関与する抗腫瘍免疫について解析を行なった。T細胞免疫に関わるHLA-A座の多型がTFR達成に寄与することを分かった。Deep molecular response（DMR)を達成し、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI)を中止できた患者では、中止できなかった患者よりも高いNK細胞活性を示した。一方で、TFR達成とNK細胞活性は関係がなかった。これらの結果から、CML患者においてNK細胞の活性がTKI治療中のDMRの達成に寄与するのに対し、T細胞性免疫活性がTKI中止後のTFRに寄与することが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性骨髄性白血病の治療経過におけるNK細胞及びT細胞免疫の役割分担の可能性について示すことができた。NK細胞やT細胞免疫活性化を起こさせる何らかのチロシンキナーゼ阻害剤（TKI)との併用療法を考案することで、より多くの人がTKI中止を行うことができ、それに引き続くTKI中止後の寛解維持を行うことができると考える。より多くの人が無治療寛解維持を達成することで医療費の削減に寄与できると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Treatment-free remission and immunity in chronic myeloid leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: in press 号: 5 ページ: 642-647
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03117-7
• [雑誌論文] Dasatinib-Blinatumomab for Ph-Positive ALL (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuharu Kamachi, Hiroshi Ureshino
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 384 号: 4 ページ: 384-384
  • DOI: 10.1056/nejmc2033785
• [雑誌論文] HLA Polymorphisms Are Associated with Treatment-Free Remission Following Discontinuation of Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Shindo T, Tanaka H, Saji H, Kimura S
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 20 号: 1 ページ: 142-149
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-20-0336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A methotrexate-associated lymphoproliferative disorder expressing CD10 and BCL6 with the IGH/CCND1 translocation (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Hiroo、Kizuka-Sano Haruna、Yokoo Masako、Kidoguchi Keisuke、Yamaguchi Kyosuke、Nishioka Atsujiro、Ureshino Hiroshi、Kubota Yasushi、Ando Toshihiko、Naito Shinji、Ohshima Koichi、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 99 号: 10 ページ: 2449-2451
  • DOI: 10.1007/s00277-020-04218-9
• [雑誌論文] Surrogate Markers for Treatment-Free Remission in Patients With Chronic Myeloid Leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia 巻: 20 号: 12 ページ: 785-790
  • DOI: 10.1016/j.clml.2020.07.004
• [雑誌論文] Allelic polymorphisms of KIRs and antitumor immunity against chronic myeloid leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Shindo Takero、Ureshino Hiroshi、Kojima Hiroto、Tanaka Hidenori、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Immunological Medicine 巻: in press 号: 2 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1080/25785826.2020.1796062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] J-SKI will be able to elucidate whether the renal function recover or not after discontinuation of tyrosine kinase inhibitors (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Sho、Ureshino Hiroshi、Kimura Shinya
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 号: 3 ページ: 429-430
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02945-3
• [雑誌論文] Vascular events may predict the prognosis of patients with chronic myeloid leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 号: 2 ページ: 263-263
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02889-8
• [雑誌論文] Targeting aberrant DNA hypermethylation as a driver of ATL leukemogenesis by using the new oral demethylating agent OR-2100 (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Tatsuro、Yamashita Satoshi、Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu、Kurahashi Yuki、Fukuda-Kurahashi Yuki、Yoshida Nao、Hattori Naoko、Nakamura Hideaki、Sato Akemi、Kawaguchi Atsushi、Sueoka-Aragane Naoko、Kojima Kensuke、Okada Seiji、Ushijima Toshikazu、Kimura Shinya、Sueoka Eisaburo
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 号: 7 ページ: 871-884
  • DOI: 10.1182/blood.2019003084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of estimated glomerular filtration rate in patients with chronic myeloid leukemia following discontinuation of tyrosine kinase inhibitors (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Sho、Ureshino Hiroshi、Kawaguchi Atsushi、Miyazono Motoaki、Ikeda Yuji、Kimura Shinya
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 号: 1 ページ: 41-45
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02880-3
• [雑誌論文] Does Patient Sex Play a Role in Treatment-Free Remission in Chronic Myeloid Leukemia? (2020)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Kamachi K, Kimura S
  • 雑誌名: International journal of Hematology 巻: in press 号: 6 ページ: 903-903
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02864-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune Dysregulation Syndrome With De Novo CTLA4 Germline Mutation Responsive to Abatacept Therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Koarada S, Kamachi K, Yoshimura M, Yokoo M, Kubota Y, Ando T, Ichinohe T, Morio T, Kimura S
  • 雑誌名: International journal of Hematology 巻: in press 号: 6 ページ: 897-902
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02834-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Shinya、Imagawa Jun、Murai Kazunori、Hino Masayuki、Kitawaki Toshio、Okada Masaya、Tanaka Hideo、Shindo Motohiro、Kumagai Takashi、Ikezoe Takayuki、Uoshima Nobuhiko、Sato Tsutomu、Watanabe Reiko、Kowata Shugo、Hayakawa Masaya、Hosoki Takaaki、Ikeda Kazuhiko、et al.
  • 雑誌名: The Lancet Haematology 巻: 7 号: 3 ページ: 218-225
  • DOI: 10.1016/s2352-3026(19)30235-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reconstitution of NK Cells Expressing KIR3DL1 Is Associated With Reduced NK Cell Activity and Relapse of CML After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Shindo T, Sano H, Kubota Y, Ando T, Kidoguchi K, Kusaba K, Itamura H, Kojima H, Kusunoki Y, Miyazaki Y, Kojima K, Tanaka H, Saji H, Oshima K, Kimura S
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 号: 5 ページ: 733-738
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02809-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical impact of the CONUT score in patients with multiple myeloma (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Ureshino H*, Kidoguchi K, Kusaba K, Kizuka-Sano H, Sano H, Nishioka A, Yamaguchi K, Kamachi K, Itamura H, Yoshimura M, Yokoo M, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kojima K, Kawaguchi A, Sueoka E, Kimura S.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 99 号: 1 ページ: 113-119
  • DOI: 10.1007/s00277-019-03844-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of cancer immunology in chronic myelogenous leukemia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Shindo T, Kimura S
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 88 ページ: 196273-196273
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2019.106273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mogamulizumab for the Treatment of Adult T-cell Leukemia/Lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia 巻: 19 号: 6 ページ: 326-331
  • DOI: 10.1016/j.clml.2019.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japan's high-cost medical expense benefit system could be an obstacle to promoting generic imatinib (2019)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu、Kimura Shinya
  • 雑誌名: The Lancet Haematology 巻: 6 号: 10 ページ: e498-e498
  • DOI: 10.1016/s2352-3026(19)30168-1
  • 査読あり
• [学会発表] 新規DNAメチル化阻害剤OR2100はCDA耐性を獲得し経口吸収性とMDS/AMLへの抗腫瘍効果を有する (2020)
  • 著者名/発表者名: 嬉野博志、渡邉達郎、通山薫、岡田誠治、原田浩徳、牛島俊和、木村晋也
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 成人T細胞性白血病/リンパ腫におけるT細胞受容体シグナル制御分子THEMISのDNAメチル化異常 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邉達郎、嬉野博志、山下聡、牛島俊和、岡田誠治、末岡榮三郎、木村晋也
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病に対する新規DNA脱メチル化剤OR2100の効果はp53発現により異なる (2020)
  • 著者名/発表者名: 蒲池和晴、嬉野博志、倉橋祐樹、吉田奈央、山本雄大、渡邉達郎、木村晋也
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 新規経口DNA脱メチル化剤OR21はAzacitidine耐性を克服する (2020)
  • 著者名/発表者名: 嬉野博志、蒲池和晴、吉田奈央、倉橋祐樹、渡邉達郎、木村晋也
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 成人T細胞性白血病/リンパ腫に対するDNA脱メチル化剤とEZH2阻害剤の併用療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 倉橋祐樹、渡邉達郎、嬉野博志、蒲池和晴、吉田奈央、山本雄大、木村晋也
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 成人T細胞性白血病/リンパ腫におけるDNAメチル化異常によるT細胞受容体シグナル制御の破綻 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邉達郎、嬉野博志、倉橋祐樹、蒲池和晴、吉田奈央、山本雄大、末岡榮三郎、木村晋也
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] ATLL細胞株におけるDNA脱メチル化剤耐性獲得機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉田奈央、渡邉達郎、嬉野博志、倉橋祐樹、蒲池和晴、山本雄大、末岡榮三郎、木村晋也
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病のTFR成功はHLAの多型により予測できる (2020)
  • 著者名/発表者名: 嬉野博志、進藤岳郎、木村晋也
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 新規経口脱メチル化剤 O R-2100はチロシンキナーゼ阻害剤の効果を高める (2020)
  • 著者名/発表者名: 蒲池和晴、嬉野博志、吉田奈央、山本雄大、倉橋祐樹、渡邊達郎、岡田誠治、木村晋也
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 末梢血幹細胞移植後に急性骨髄性白血病へと系統変化したBCR-ABL(+)急性リンパ性白血病の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 海野晃久、佐野遥菜、安藤寿彦、嬉野博志、吉谷美穂、岡崎智満、吉原由利重、南里安耶、若山一夫、川崎誠司、木村晋也、末岡栄三郎
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 成人T細胞性白血病／リンパ腫に対するDNA脱メチル化剤とEZH阻害剤の併用効果と標的因子DUSP5 (2020)
  • 著者名/発表者名: 倉橋祐樹、吉田奈央、嬉野博志、蒲池和晴、山本雄大、渡邊達郎、木村晋也
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 成人T細胞性白血病／リンパ腫におけるT細胞受容体シグナル制御分子のDNAメチル化異常の細胞生物学的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邊達郎、吉田奈央、嬉野博志、蒲池和晴、倉橋祐樹、山本雄大、山下聡、岡田誠治、牛島俊和、末岡栄三郎、木村晋也
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ATLL細胞株のDNAメチル化阻害剤に対する耐性獲得機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉田奈央、渡邊達郎、倉橋祐樹、嬉野博志、蒲池和晴、山本雄大、木村晋也
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 当院における濾胞性リンパ腫の治療成績 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長家聡明、勝屋弘雄、安藤れい子、城戸口啓介、佐野遥菜、山口亨祐、蒲池和晴、嬉野博志、久保田寧、安藤寿彦、木村晋也
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 腎偶発腫瘍で発見され、イブルチニブ単剤治療により1年半安定状態を得ているFCR後再発小リンパ球性リンパ腫 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小島研介、嬉野博志、木村晋也
  • 学会等名: 第60回リンパ網内系学会総会
• [学会発表] A NEW HYPOMETHYLATING AGENT, OR-2100, RESISTS DEGRADATION BY CYTIDINE DEAMINASE, LEADING TO FAVOURABLE ORAL ABSORBABILITY AND ANT-LEUKAEMIA EFFECTS (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ureshino, Kazuharu Kamachi, Tatsuro Watanabe, Yuki Kurahashi, Kaoru Tohyama, Seiji Okada, Toshikazu Ushijima, Shinya Kimura
  • 学会等名: 25th EHA Congress virtual
  • 国際学会
• [学会発表] HLA POLYMORPHISMS PREDICT TREATMENT-FREE REMISSION FOLLOWING TKI DISCONTINUATION IN PATIENTS WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ureshino, Takero Shindo, Hidenori Tanaka, Hiroo Saji, Shinya Kimura
  • 学会等名: 25th EHA Congress virtual
  • 国際学会
• [学会発表] アバタセプトが奏功したCTLA4ハプロ不全症による免疫異常症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮﨑真理子, 嬉野博志, 小荒田秀一, 宮原 正晴, 蒲池和晴, 吉村麻里子, 横尾眞子, 久保田寧, 安藤寿彦, 一戸辰夫, 森尾知宏, 木村晋也
  • 学会等名: 第10回日本血液学会九州地方会
• [学会発表] びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に合併した続発性膜性腎症の一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 永田 絢子, 力武 修一, 城戸口 啓介, 橋本 優香, 野中 枝理子, 野中 真衣, 福田 誠, 吉原 万貴, 勝屋 弘雄, 嬉野 博志, 高島 毅, 木村 晋也, 宮園 素明
  • 学会等名: 第50回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] Efficacy of OR-21, a new oral DNA methyltransferase inhibitor in chronic myeloid leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuharu Kamachi，Hiroshi Ureshino，Yuki Kurahashi， Yuki Kurahashi，Tatsuro Watanabe，Seiji Okada，Shinya Kimura
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Eficacy of DNA demethylating agents and related molecular targets in adult-T cell leukemia-lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Watanabe，Hiroshi Ureshino，Kazuharu Kamachi， Yuki Kurahashi，Yuki Kurahashi，Satoshi Yamashita，Seiji Okada， Toshikazu Ushijima，Eisaburo Sueoka，Shinya Kimura
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病に対するチロシンキナーゼ阻害剤の治療効果は KIR と HLA のアレル多型で予測できる (2019)
  • 著者名/発表者名: 進藤岳郎、嬉野博志、木村晋也
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術集会
• [学会発表] 成人 T 細胞白血病/リンパ腫における DNA メチル化異常の細胞生物学的意義と治療標的としての可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邉 達郎、嬉野 博志、山下 聡、牛島 俊和、岡田 誠治、末岡 榮三朗、木村 晋也
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術集会
• [学会発表] 新規デシタビンプロドラッグOR21は分化及びがん抑制遺伝子の発現を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 嬉野 博志、渡邉 達郎、通山 薫、岡田 誠治、原田 浩徳、牛島 俊和、木村 晋也
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術集会
• [学会発表] reatment-Free Remission In Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Following First-Line Dasatinib, 1st DADI/IMIDAS4 (2019)
  • 著者名/発表者名: Murai K, Kimura S, Imagawa J, Hino M, Kitawaki T, Okada M, Tanaka H, Shindo M, Kumagai T, Ikezoe T, Uoshima N, Sato T, Watanabe R, Kowata S, Hayakawa M, Hosoki T, Ikeda K, Kobayashi T, Kakinoki Y,Nishimoto T, Takezako N, Shibayama H, Takaori A, Nakamae H, Kawaguchi A, Ureshino H, Sakamoto J, Ishida Y
  • 学会等名: 24th European Hematology Association Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫学から見たモガムリズマブの薬理作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 嬉野 博志
  • 学会等名: 第40回日本臨床薬理学会総会
  • 招待講演