先天性血小板減少症・止血凝固異常症の遺伝的疾患病態の解明

• 研究課題/領域番号: 19K17865
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 内山 由理 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (50829794)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 先天性造血器障害 / 汎血球減少症 / 血小板減少症 / 全エクソーム解析 / 先天性造血障害 / 造血機能不全

研究開始時の研究の概要

小児期、あるいは若年発症の造血異常や止血凝固異常症に対し、全エクソーム解析を用いた網羅的な遺伝子解析を行うことで、効率的に疾患の遺伝学的な解明を目指す。本手法を用いて既に検出した候補遺伝子に対し、その機能を明らかにし、疾患の遺伝学的な原因を明らかにすることを目指す。これらを明らかにすることで、造血不全や機能異常における、診断率の向上や治療方針決定への大きな寄与へとつながることが予測される。

研究成果の概要

小児期に発症する血小板減少症は、免疫原性の血小板減少症や造血器悪性腫瘍、骨髄不全症、先天性血小板減少症の鑑別が必須である。全エクソーム解析により血小板減少症及び汎血球減少症を呈する家系から同定された遺伝子A及びBに対して、deep-sequencing, RT-PCRやRNAシークエンスを行うことで、各遺伝子及びその下流における発現への影響が評価された。遺伝子Aのバリアントは体細胞モザイクであった。このバリアントは病原性が強く、変異含有細胞を得ることが困難であった。原因不明の先天性止血・凝固異常症42家系に対して全エクソーム解析を行い、計10家系7遺伝子に疾患関連バリアントを同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

先天性血小板減少症の遺伝的原因を明らかにすることで、疾患の背景を明らかにすることができる。造血の過程のどの段階での異常かを同定することは、先天性造血障害における治療方針を検討する上で大きな指針の一つとなるため、新規疾患の遺伝的原因の解明は非常に重要である。これら先天性疾患の遺伝的疾患原因解明は、後天性疾患である多くの造血不全・造血器腫瘍の理解・治療につながることが期待される。
患者抽出方法を含め、本手法を用いた先天性血小板減少症・止血凝固異常症の遺伝的疾患病態の解明は、非常に効率的であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Pathogenic 12-kb copy-neutral inversion in syndromic intellectual disability identified by high-fidelity long-read sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi T, Okamoto N, Yanagihara K, Miyatake S, Uchiyama Y, Tsuchida N, Hamanaka K, Fujita A, Miyake N, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Genomics 巻: 113 号: 1 ページ: 1044-1053
  • DOI: 10.1016/j.ygeno.2020.10.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo variants in CELF2 that disrupt the nuclear localization signal cause developmental and epileptic encephalopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Itai T, Hamanaka K, Sasaki K, Saitsu H, Miyatake S, Matsumoto N et al.
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 42 号: 1 ページ: 66-76
  • DOI: 10.1002/humu.24130
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hemizygous FLNA variant in West syndrome without periventricular nodular heterotopia (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiromoto Y, Azuma Y, Suzuki Y, Hoshina M, Uchiyama Y, Mitsuhashi S, Miyatake S, Mizuguchi T, Takata A, Miyake N, Kato M, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Hum Genome Var 巻: 7 号: 1 ページ: 43-43
  • DOI: 10.1038/s41439-020-00131-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole exome sequencing of fetal structural anomalies detected by ultrasonography (2020)
  • 著者名/発表者名: Aoi Hiromi、Mizuguchi Takeshi、Suzuki Toshifumi、Makino Shintaro、Yamamoto Yuka...Takata Atsushi、Miyake Noriko、Takeda Satoru、Itakura Atsuo、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 66 号: 5 ページ: 499-507
  • DOI: 10.1038/s10038-020-00869-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient detection of copy‐number variations using exome data: Batch‐ and sex‐based analyses (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Yuri、Yamaguchi Daisuke、Iwama Kazuhiro, et al.
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 42 号: 1 ページ: 50-65
  • DOI: 10.1002/humu.24129
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prenatal clinical manifestations in individuals with COL4A1/2 variants (2020)
  • 著者名/発表者名: Itai T, Miyatake S, Taguri M, Nakashima M, Saitsu H, Matsumoto N et al.
  • 雑誌名: J Med Genet 巻: 0 号: 8 ページ: 106896-106896
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2020-106896
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Retraction Note to: Nonsense variants in STAG2 result in distinct sex-dependent phenotypes (2020)
  • 著者名/発表者名: Aoi Hiromi、Lei Ming、Mizuguchi Takeshi、Nishioka Nobuko、Goto Tomohide、Miyama Sahoko、Suzuki Toshifumi、Iwama Kazuhiro、Uchiyama Yuri、Mitsuhashi Satomi、Itakura Atsuo、Takeda Satoru、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65 号: 9 ページ: 811-811
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0782-2
  • 査読あり
• [学会発表] 先天性第V因子欠乏症の遺伝学的診断とコピー数解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 内山由理
  • 学会等名: 第42回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] Efficient detection of copy-number variations using whole-exome data: batch- and sex-based analyses (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuri Uchiyama, Kazuhiro Iwama, Satoko Miyatake, Kohei Hamanaka, Naomi Tsuchida, Hiromi Aoi, Yoshiteru Azuma, Toshiyuki Itai, Ken Saida, Hiromi Fukuda, Futoshi Sekiguchi, Tomohiro Sakaguchi, Sachiko Ohori, Ming Lei, Eriko Koshimizu, Atsushi Fujita, Atsushi Takata, Noriko Miyake, Takeshi Mizuguchi, Naomichi Matsumoto
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
• [学会発表] Molecular genetic analysis of 10 families with chronic thrombocytopenia (2019)
  • 著者名/発表者名: 内山由理
  • 学会等名: International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 国際学会
• [学会発表] von Willebrand 病の臨床診断における遺伝子解析の有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 内山由理
  • 学会等名: 第41回日本血栓止血学会学術集会