マントル細胞リンパ腫におけるmir17-92クラスターの網羅的機能解析と治療開発

• 研究課題/領域番号: 19K17867
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 塚本 拓 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50825049)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: マントル細胞リンパ腫 / B細胞受容体シグナル / mir-17~92 cluster / Pulldown-seq / ナイーブB細胞

研究開始時の研究の概要

マントル細胞リンパ腫(MCL)の発生母地であるナイーブB細胞では、通常、B細胞受容体(BCR)シグナル経路の活性は低いのに対し、MCLではBCRシグナル活性の過剰活性化が認められる。これまでMCLにおけるBCR活性化機序は未解明であったが、micro RNAであるmir-17~92 clusterの高発現がその原因となる可能性がある。本研究ではmir-17~92 clusterの網羅的標的探索を通じてMCL特異的なBCRシグナル活性化の分子メカニズムを解明し、その知見に基づいた新規BCRシグナル標的療法の開発に挑戦する。

研究成果の概要

本研究ではマントル細胞リンパ腫(MCL)において、がん関連micro RNA(miRNA)であるmir-17~92 cluster高発現の機能的意義を明らかにするため、mir-17~92 clusterの標的分子の同定に取り組んだ。その結果、BTG2やFCγ受容体遺伝子等の、MCLの病態形成に重要とされるB細胞受容体シグナルの抑制遺伝子を複数同定することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

マントル細胞リンパ腫におけるB細胞受容体シグナル活性化機序の解明は、同経路の標的治療抵抗性獲得という臨床上のアンメットニードの克服において重要な課題であるが、本研究においてその知見の一端を明らかにできたことは、今後のマントル細胞リンパ腫における治療成績向上に寄与する可能性を有している。かねてから、様々ながんの発生・病態形成に重要な役割をはたすとされるがん関連micro RNA mir-17~92 clusterの標的分子の網羅的解析結果は、MCLのみならず多くの悪性腫瘍の病態解明につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] EWSR1 overexpression is a pro-oncogenic event in multiple myeloma (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama D, Chinen Y, Isa R, Fujibayashi Y, Kuwahara-Ota S, Yamaguchi J, Takimoto-Shimomura T, Matsumura-Kimoto Y, Tsukamoto T, Shimura Y, Kobayashi T, Horiike S, Taniwaki M, Handa H, Kuroda J.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 113 号: 3 ページ: 381-394
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03027-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-specific transcript variants of cyclin D1 in mantle cell lymphoma and multiple myeloma with chromosome 11q13 abnormalities (2020)
  • 著者名/発表者名: Chinen Yoshiaki、Tsukamoto Taku、Maegawa-Matsui Saori、Matsumura-Kimoto Yayoi、Takimoto-Shimomura Tomoko、Tanba Kazuna、Mizuno Yoshimi、Fujibayashi Yuto、Kuwahara-Ota Saeko、Shimura Yuji、Kobayashi Tsutomu、Horiike Shigeo、Taniwaki Masafumi、Kuroda Junya
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: - ページ: 45-53.e1
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2020.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lenalidomide and pomalidomide potently interfere with induction of myeloid-derived suppressor cells in multiple myeloma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara-Ota S, Shimura Y, Steinebach C, Isa R, Yamaguchi J, Nishiyama D, Fujibayashi Y, Takimoto-Shimomura T, Mizuno Y, Matsumura-Kimoto Y, Tsukamoto T, Chinen Y, Kobayashi T, Horiike S, Taniwaki M, Gutschow M, Kuroda J
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 191 号: 5 ページ: 784-795
  • DOI: 10.1111/bjh.16881
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serine-227 in the N-terminal kinase domain of RSK2 is a potential therapeutic target for mantle cell lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumura-Kimoto Y, Tsukamoto T, Shimura Y, Chinen Y, Tanba K, Kuwahara-Ota S, Fujibayashi Y, Nishiyama D, Isa R, Yamaguchi J, Kawaji-Kanayama Y, Kobayashi T, Horiike S, Taniwaki M, Kuroda J
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 9 号: 14 ページ: 5185-5199
  • DOI: 10.1002/cam4.3136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant BUB1 Overexpression Promotes Mitotic Segregation Errors and Chromosomal Instability in Multiple Myeloma (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujibayashi Y, Isa R, Nishiyama D, Sakamoto-Inada N, Kawasumi N, Yamaguchi J, Kuwahara-Ota S, Matsumura-Kimoto Y, Tsukamoto T, Chinen Y, Shimura Y, Kobayashi T, Horiike S, Taniwaki M, Handa H, Kuroda J
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 8 ページ: 2206-2206
  • DOI: 10.3390/cancers12082206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRD4-Regulated Molecular Targets in Mantle Cell Lymphoma: Insights into Targeted Therapeutic Approach. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto T, Nakahata S, Sato R, Kanai A, Nakano M, Chinen Y, Maegawa-Matsui S, Matsumura-Kimoto Y, Takimoto-Shimomura T, Mizuno Y, Kuwahara-Ota S, Kawaji Y, Taniwaki M, Inaba T, Tashiro K, Morishita K, Kuroda J
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics 巻: 17 ページ: 77-89
  • 査読あり / オープンアクセス