iPS細胞を用いたインターフェロンの腫瘍幹細胞に対する抗腫瘍作用機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K17871
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 枝廣 陽子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (40732863)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / JAK2V617F / JAK2V617F変異 / iPS細胞 / インターフェロン

研究開始時の研究の概要

骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasms: MPN）は、造血器腫瘍の一つであり、血液細胞の増加を認め、その結果血栓症などを起こす疾患である。MPNに対する根本的な治療法は、これまでリスクが高い骨髄移植のみとされてきたが、近年、一部のMPN患者ではインターフェロン-α(IFN-α)により、病気が完治することが明らかになってきた。しかし、なぜIFN-αが効くのか、その明確な機序は未だ明らかでない。本研究では、MPN患者由来のiPS細胞を作製し、試験管内において、IFN-αによる抗腫瘍作用の機序を解明することを目的とする。

研究成果の概要

骨髄増殖性腫瘍(MPN)は、JAK2V617F変異に代表される遺伝子変異が、血液細胞の起源である造血幹細胞に生じることで発症する造血器腫瘍である。近年、一部のMPN患者ではインターフェロン-α(IFN-α)により、こうした遺伝子変異を有する細胞が完全に消失することが明らかになってきたが、その明確な機序は未だ明らかでない。本研究では、MPNの患者の血液からiPS細胞を作成し、試験管内でMPNの病態の再現を行なった。続けて、このiPS細胞に、IFN-αを投与することで、IFN-αによる腫瘍幹細胞に対する抗腫瘍作用機序について研究した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨髄増殖性腫瘍（MPN）に対して、病気を完全に治癒させる可能性があるインターフェロン-α(IFN-α)の作用機序を、iPS細胞を用いて解析した。今回の研究では、JAK2V617F変異を導入したiPS細胞と、変異を有さない野生型のiPS細胞の両者で、血液細胞に対するIFN-αの効果を認めたが、明らかな差は認めなかった。今後、さらなる解析を行うことで、MPNの治癒を目指した治療戦略の構築につながると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Validation and reliability of current guidelines for the treatment of essential thrombocythemia under real-world clinical settings in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Baba Terumi、Hashimoto Yoshinori、Yasuda Hajime、Araki Marito、Edahiro Yoko、Morishita Soji、Ochiai Tomonori、Shirane Shuichi、Ando Jun、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Hematology 巻: 27 号: 1 ページ: 157-166
  • DOI: 10.1080/16078454.2021.2022848
• [雑誌論文] TPO受容体作動薬の併用により多剤併用化学療法を施行しえた再生不良性貧血合併悪性リンパ腫 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田 泰隆、枝廣 陽子、高久 智生、古屋 智帆、白根 脩一、浜埜 康晴、小池 道明、小松 則夫
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 63 号: 1 ページ: 20-25
  • DOI: 10.11406/rinketsu.63.20
  • NAID: 130008158337
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [雑誌論文] Intravascular large B-cell lymphoma as a recurrence of primary central nervous system lymphoma after chemotherapy: A case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Yoko、Takaku Tomoiku、Suzuki Mario、Fukuda Yasutaka、Harada Sakiko、Kinoshita Shintaro、Inano Tadaaki、Shirane Shuichi、Hamano Yasuharu、Kondo Akihide、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 15 ページ: 100249-100249
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2021.100249
• [雑誌論文] MPL overexpression induces a high level of mutant-CALR/MPL complex: a novel mechanism of ruxolitinib resistance in myeloproliferative neoplasms with CALR mutations (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Shunichiro、Aoyama Satoru、Yoshimoto Ryoto、Li Huixin、Watanabe Daisuke、Akiyama Hiroki、Yamamoto Kouhei、Fujiwara Takeo、Najima Yuho、Doki Noriko、Sakaida Emiko、Edahiro Yoko、Imai Misa、Araki Marito、Komatsu Norio、Miura Osamu、Kawamata Norihiko
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 114 号: 4 ページ: 424-440
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03180-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term spontaneous regression of Stage IV diffuse large B-cell lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Yoshiki、Ando Jun、Ando Miki、Kinoshita Shintaro、Edahiro Yoko、Furuta Takuya、Ohshima Koichi、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 61 号: 3 ページ: 168-172
  • DOI: 10.3960/jslrt.21002
  • NAID: 130008087357
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
• [雑誌論文] Cell-autonomous megakaryopoiesis associated with polyclonal hematopoiesis in triple-negative essential thrombocythemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Inano Tadaaki、Araki Marito、Morishita Soji、Imai Misa、Kihara Yoshihiko、Okuda Maho、Yang Yinjie、Ito Masafumi、Osaga Satoshi、Mano Hiroyuki、Edahiro Yoko、Ochiai Tomonori、Misawa Kyohei、Fukuda Yasutaka、Ando Jun、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 17702-17702
  • DOI: 10.1038/s41598-021-97106-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical characteristics, prognostic factors, and outcomes of patients with essential thrombocythemia in Japan: the JSH-MPN-R18 study (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Ito T, Gotoh A, Nakamae M, Kimura F, Koike M, Kirito K, Wada H, Usuki K, Tanaka T, Mori T, Wakita S, Saito TI, Kada A, Saito AM, Shimoda K, Sugimoto Y, Kurokawa T, Tomita A, Edahiro Y, Akashi K, Matsumura I, Takenaka K, Komatsu N
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 号: 2 ページ: 208-221
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03253-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical impacts of the mutational spectrum in Japanese patients with primary myelofibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Morishita Soji、Ochiai Tomonori、Misawa Kyohei、Osaga Satoshi、Inano Tadaaki、Fukuda Yasutaka、Edahiro Yoko、Ohsaka Akimichi、Araki Marito、Komatsu Norio
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 113 号: 4 ページ: 500-507
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03054-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism underlying the development of myeloproliferative neoplasms through mutant calreticulin (2020)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Yoko、Araki Marito、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 8 ページ: 2682-2688
  • DOI: 10.1111/cas.14503
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interferon therapy for pregnant patients with essential thrombocythemia in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Yoko、Yasuda Hajime、Gotoh Akihiko、Morishita Soji、Suzuki Toshifumi、Takeda Jun、Ando Jun、Tsutsui Miyuki、Itakura Atsuo、Komatsu Norio
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 113 号: 1 ページ: 106-111
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03001-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Difficulty Diagnosing a Brain Tumor during Clinical Maintenance of a Complete Response to anti-HER2 Treatments for Metastatic Breast Cancer: A Case Report (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Semba, Yoshiya Horimoto, Atsushi Arakawa, Yoko Edahiro, Tomoiku Takaku, Kotaro Iijima, Mitsue Saito
  • 雑誌名: Case Reports in Oncology 巻: Sep-Dec;13(3) 号: 3 ページ: 1311-1316
  • DOI: 10.1159/000511051
  • 査読あり
• [雑誌論文] CREB3L1 overexpression as a potential diagnostic marker of Philadelphia chromosome?negative myeloproliferative neoplasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Morishita Soji、Yasuda Hajime、Yamawaki Saya、Kawaji Hideya、Itoh Masayoshi、Edahiro Yoko、Imai Misa、Kogo Yasushi、Tsuneda Satoshi、Ohsaka Akimichi、Hayashizaki Yoshihide、Ito Masafumi、Araki Marito、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 2 ページ: 884-892
  • DOI: 10.1111/cas.14763
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PV診療の最前線 (2020)
  • 著者名/発表者名: 枝廣 陽子
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 号: 9 ページ: 1187-1194
  • DOI: 10.11406/rinketsu.61.1187
  • NAID: 130007937077
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [雑誌論文] Mutant calreticulin interacts with MPL in the secretion pathway for activation on the cell surface (2019)
  • 著者名/発表者名: Masubuchi Nami、Araki Marito、Yang Yinjie、Hayashi Erina、Imai Misa、Edahiro Yoko、Hironaka Yumi、Mizukami Yoshihisa、Kihara Yoshihiko、Takei Hiraku、Nudejima Mai、Koike Masato、Ohsaka Akimichi、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 34 号: 2 ページ: 499-509
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0564-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] JAK2 exon 12 mutation in myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm with ring sideroblasts and thrombocytosis: Not an exclusive mutation to polycythaemia vera (2019)
  • 著者名/発表者名: Inano, T. Araki, M. Morishita, S. Imai, M. Yasuda, H. Nitta, H. Ito, M. Edahiro, Y. Ochiai, T. Misawa, K. Fukuda, Y. Ohsaka, A. Komatsu, N.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 187 号: 1
  • DOI: 10.1111/bjh.16146
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨髄線維症患者に対するruxolitinibの有効性と安全性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 枝廣 陽子、小松 則夫
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 60 号: 7 ページ: 755-760
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.755
  • NAID: 130007688020
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific mechanisms of subarachnoid hemorrhage accompanied by ischemic stroke in essential thrombocythemia: two case reports and a literature review (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Mizuho、Ueno Yuji、Kamo Hikaru、Edahiro Yoko、Miyamoto Nobukazu、Yamashiro Kazuo、Tanaka Ryota、Shimo Yasushi、Komatsu Norio、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 266 号: 8 ページ: 1869-1878
  • DOI: 10.1007/s00415-019-09347-4
• [雑誌論文] Clinical and molecular features of patients with prefibrotic primary myelofibrosis previously diagnosed as having essential thrombocythemia in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Yoko、Araki Marito、Inano Tadaaki、Ito Masafumi、Morishita Soji、Misawa Kyohei、Fukuda Yasutaka、Imai Misa、Ohsaka Akimichi、Komatsu Norio
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 巻: 00 号: 6 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1111/ejh.13236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence for prevention of renal dysfunction associated with primary myelofibrosis by cytoreductive therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Yasutaka、Araki Marito、Yamamoto Kouji、Morishita Soji、Inano Tadaaki、Misawa Kyohei、Ochiai Tomonori、Edahiro Yoko、Imai Misa、Yasuda Hajime、Gotoh Akihiko、Ohsaka Akimichi、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 印刷中 号: 11 ページ: e506-e509
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.208876
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Specific expression of CREB3L1 in megakaryocyte in myeloproliferative neoplasms (2021)
  • 著者名/発表者名: 奥田 真帆, 荒木 真理人, Federico Demarchi, 森下 総司, 今井 美沙, 森 洋輔, 堀野 芽生, 落合 友則, 白根 脩一, 枝廣 陽子, 安藤 純, 小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Quantitative measurement of mutant calreticulin in specimens of myeloproliferative neoplasm patients (2021)
  • 著者名/発表者名: 尾形 智子, 荒木 真理人, 木原 慶彦, 奥田 真帆, 森下 総司, 今井 美沙, 増渕 菜弥, 森 洋輔, Yinjie Yang, 吉川 隼平, 落合 友則, 白根 脩一, 枝廣 陽子, 安藤 純, 小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinical presentation of thrombocytosis: A single-center retrospective study of 1202 patients (2021)
  • 著者名/発表者名: 枝廣 陽子, 黒川 安満, 森下 総司, 荒木 真理人, 安藤 純, 小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinical characteristics of Japanese patients with polycythemia vera: JSH MPN-R18 study results (2021)
  • 著者名/発表者名: 枝廣 陽子, 橋本 由徳, 伊藤 量基, 後藤 明彦, 中前 美佳, 木村 文彦, 小池 道明, 桐戸 敬太, 和田 秀穂, 臼杵 憲祐, 田中 孝幸, 森 毅彦, 脇田 知志, 齋藤 俊樹, 嘉田 晃子, 齋藤 明子, 下田 和哉, 杉本 由香, 黒川 敏郎, 冨田 章裕, 赤司 浩一, 松村 到, 竹中 克斗, 小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] A nationwide survey on Japanese patients with essential thrombocythemia: JSH-MPN-R18 study (2021)
  • 著者名/発表者名: 橋本 由徳, 枝廣 陽子, 伊藤 量基, 後藤 明彦, 中前 美佳, 木村 文彦, 小池 道明, 桐戸 敬太, 和田 秀穂, 臼杵 憲祐, 田中 孝幸, 森 毅彦, 脇田 知志, 齋藤 俊樹, 嘉田 晃子, 齋藤 明子, 下田 和哉, 杉本 由香, 黒川 敏郎, 冨田 章裕, 赤司 浩一, 松村 到, 竹中 克斗, 小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Distributions of typical non-driver mutations in essential thrombocythemia and polycythemia vera (2021)
  • 著者名/発表者名: 森下 総司、枝廣 陽子、橋本 由徳、白根 脩一、落合 友則、三澤 恭平、稲野 資明、福田 泰隆、森 洋輔、古屋 智帆、荒木 真理人、安藤 純、小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Absence of JAK2 mutation excludes polycythemia vera (2021)
  • 著者名/発表者名: 森 洋輔, 荒木 真理人, 森下 総司, 今井 美沙, 枝廣 陽子, 伊藤 雅文, 落合 友則, 白根 脩一, 橋本 由徳, 安藤 純, 小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Diversity of thrombosis event-free survival by the treatment in essential thrombocythemia patients (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬場 照美, 橋本 由徳, 荒木 真理人, 安田 肇, 枝廣 陽子, 森下 総司, 落合 友則, 白根 脩一, 安藤 純, 小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 第82回日本血液学会学術集会 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoko Edahiro, Tomoiku Takaku, Yasutaka Fukuda, Sakiko Harada, Shintaro Kinoshita, Tadaaki Inano, Shuichi Shirane, Yasuharu Hamano, Norio Komatsu
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Two cases of R-CHOP therapy combined with eltrombopag for treatment DLBCL complicated with AA (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasutaka Fukuda, Tomoiku Takaku, Chiho Furuya, Shuichi Shiran, Yoko Edahiro, Yasuharu Hamano, Norio Komatsu
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Overexpression of MPL causes ruxolitinib-resistance in MPN with CALR frame-shift mutations (2020)
  • 著者名/発表者名: Shunichiro Yasuda，Satoru Aoyama，Ryoto Yoshimoto，Daisuke Watanabe，Kouhei Yamamoto，Takeo Fujiwara，Yoko Edahiro， Misa Imai，Marito Araki，Norio Komatsu，Osamu Miura，Norihiko Kawamata
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] CREB3L1 overexpression as a novel diagnostic marker of myeloproliferative neoplasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Soji Morishita，Hajime Yasuda，Saya Yamawaki，Hideya Kawaji， Masayoshi Itoh，Yoko Edahiro，Misa Imai，Yasushi Kogo，Satoshi Tsuneda，Akimichi Ohsaka，Yoshihide Hayashizaki，Marito Araki，Norio Komatsu
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] MPL overexpression induces a high level of mutant-Calr/MPL complex: A novel mechanism of ruxolitinib resistance in myeloproliferative neoplasms with Calr mutations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shunichiro Yasuda, Satoru Aoyama, Ryoto Yoshimoto, Daisuke Watanabe, Hiroki Akiyama, Kouhei Yamamoto, Takeo Fujiwara, Emiko Sakaida, Yoko Edahiro, Misa Imai, Marito Araki, Norio Komatsu, Norihiko Kawamata.
  • 学会等名: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] PV治療の最前線 (2020)
  • 著者名/発表者名: 枝廣陽子
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Characteristics of juvenile essential thrombocythemia (2019)
  • 著者名/発表者名: 枝廣陽子、森下総司、稲野資明、福田泰隆、黒川安満、森洋輔、大坂顯通、荒木真理人、小松則夫
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Polycythemia vera complicated with paraneoplastic vasculitis (2019)
  • 著者名/発表者名: 福田泰隆、枝廣陽子、森下総司、筒井深雪、新田英昭、安藤純、荒木真理人、小松則夫
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] MPL高発現がCALR変異陽性骨髄増殖性疾患におけるロキソリチニブ耐性のメカニズムである。 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安田峻一郎、青山慧、吉本龍人、渡邉大介、山本浩平、枝廣陽子、荒木真理人、小松則夫、三浦修、川俣紀彦
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The frequency of JAK2 V617F mutation in patients with myocardial or cerebral infarction (2019)
  • 著者名/発表者名: 筒井深雪、森下総司、西野隆、枝廣陽子、常田聡、荒木真理人、大坂顯通、小松則夫
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 真性トリプルネガティブ本態性血小板血症における臨床的・分子生物学的特異性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 稲野資明、荒木真理人、森下総司、落合友則、三澤恭平、福田泰隆、緑川直子、橳島麻衣、伊藤雅文、大佐賀智、枝廣陽子、今井美沙、田口鉄平、奥田真帆、大坂顯通、小松則夫
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 変異型CALRはMPLと分泌経路で相互作用し細胞表面で活性化を引き起こす (2019)
  • 著者名/発表者名: 増渕 菜弥, 荒木 真理人, 楊 印杰, 林 英里奈, 今井 美沙, 枝廣 陽子, 弘中 由美, 水上 喜久, 木原 慶彦, 小池 正人, 大坂 顯通, 小松 則夫
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Correction of JAK2 V617F mutation in PV-derived iPSCs (2019)
  • 著者名/発表者名: 枝廣陽子、劉暢、荒木真理人、橳島麻衣、森下総司、今井美沙、増渕菜弥、水上喜久、眞野修一、竹井拓、大坂顯通、小松則夫
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The impact of allelic burden of JAK2V617F on human hematopoietic cell differentiation. (2019)
  • 著者名/発表者名: 枝廣 陽子, 竹井 拓, Liu Chang, 橳島 麻衣, 森下 総司, 大坂 顯通, 荒木 真理人, 小松 則夫
  • 学会等名: 第29回日本サイトメトリー学会学術集会
• [学会発表] 分泌経路における変異型分子シャペロンとサイトカイン受容体の会合による細胞の腫瘍化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増渕 菜弥, 荒木 真理人, 木原 慶彦, 楊 印杰, 今井 美沙, 水上 喜久, 林 英里奈, 弘中 由美, 竹井 拓, 枝廣 陽子, 大坂 顯通, 小松 則夫
  • 学会等名: 第29回日本サイトメトリー学会学術集会
• [図書] 未来型血液治療学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫(編) 枝廣陽子他
  • 総ページ数: 285
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 9784498225183