自己免疫疾患におけるMEFV遺伝子変異の病態修飾に関する研究

• 研究課題/領域番号: 19K17888
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 遠藤 友志郎 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 客員研究員 (10831571)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 家族性地中海熱 / 遺伝性自己炎症性疾患 / 全身性エリテマトーデス / 自己免疫疾患 / 関節リウマチ

研究開始時の研究の概要

本研究では、家族性地中海熱の原因遺伝子であるMEFV遺伝子の本邦のパターンとして多いExon 2多型の病的意義や自己免疫疾患への影響を動物実験により解明を試み、また臨床研究としてSLE患者にMEFV遺伝子解析を実施することで、その変異/多型がSLEの臨床病態に与える影響を解明する。また本研究では、自己炎症性疾患に関連する遺伝子に注目することで、自己免疫疾患の病態解明につながる可能性を秘めており、革新的な治療シーズを提供する可能性がある。

研究成果の概要

CRISPER-Cas9により、全身性エリテマトーデス(SLE)のモデルマウスであるMRL/lprマウスへのMEFV exon2 E148QのKIマウス(MEFV E148Q KI MRL/lpr)を作製した。MEFV E148Q KI MRL/lprでは自己抗体価やメモリーBcell、樹状細胞の割合が有意に低下し、腎炎重症度が軽減する傾向が見られた。また、SLE患者検体を用いたMEFV遺伝子の全エクソン解析に関しては、マウスモデルと一致して、MEFV多型が存在により、SLEにおける腎炎の発症が抑制される結果であり、MEFV多型はループス腎炎発症には保護的に働くことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

SLEを含めた自己免疫疾患は、T細胞やB細胞のみならず、自然免疫担当細胞の関与も注目されているが、これまで自己免疫疾患のモデルマウスを用いたMEFV遺伝子の機能的解析を行った先行研究はなく学術的な独自性が高く、今回の研究では自己炎症性疾患と自己免疫疾患という別カテゴリーの疾患が互いの病態に与える影響やその機序を解くことで、その他の自己炎症性疾患や自己免疫疾患についても更なる理解や研究が進むきっかけになることが期待される点で学術的意義が高く、自己炎症性疾患に関連する遺伝子に注目することで、自己免疫疾患の病態解明につながる可能性を秘めている点において社会的意義も高い。

研究成果

• [雑誌論文] The immunoregulatory roles of non-haematopoietic cells in the kidney (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsokos George C.、Boulougoura Afroditi、Kasinath Vivek、Endo Yushiro、Abdi Reza、Li Hao
  • 雑誌名: Nature Reviews Nephrology 巻: 20 号: 4 ページ: 206-217
  • DOI: 10.1038/s41581-023-00786-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of calcium/calmodulin-dependent protein kinase IV in arthritis: dual effect on Th17 cell activation and osteoclastogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Koga, Masataka Umeda, Nobuya Yoshida, Yushiro Endo, Atsushi Kawakami, George C Tsokos
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 62 号: 2 ページ: 861-871
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac381
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Abnormalities of T cells in systemic lupus erythematosus: new insights in pathogenesis and therapeutic strategies (2022)
  • 著者名/発表者名: Hao Li, Afroditi Boulougoura, Yushiro Endo, George C Tsokos
  • 雑誌名: J Autoimmun 巻: 132 ページ: 102870-102870
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2022.102870
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoinflammatory disease: clinical perspectives and therapeutic strategies (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Atsushi、Endo Yushiro、Koga Tomohiro、Yoshiura Koh-ichiro、Migita Kiyoshi
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 42 号: 1 ページ: 37-37
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00217-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Large deletion in 6q containing the TNFAIP3 gene associated with autoimmune lymphoproliferative syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Endo Yushiro、Funakoshi Yasutomo、Koga Tomohiro、Ohashi Hirofumi、Takao Mami、Miura Kiyonori、Yoshiura Koh-ichiro、Matsumoto Tadashi、Moriuchi Hiroyuki、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 235 ページ: 108853-108853
  • DOI: 10.1016/j.clim.2021.108853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tocilizumab has no direct effect on cell lines infected with human T-cell leukemia virus type 1. (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Fukui S, Koga T, Sasaki D, Hasegawa H, Yanagihara K, Okayama A, Nakamura T, Kawakami A, Nakamura H. Tocilizumab has no direct effect on cell lines infected with human T-cell leukemia virus type 1.
  • 雑誌名: J Int Med Res. 巻: 49 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1177/03000605211002083
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discrepancy between clinical and ultrasound remissions in rheumatoid arthritis: a multicentre ultrasound cohort study in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo Y、Kawashiri S-Y、Nishino A、Okamoto M、Tsuji S、Shimizu T、Sumiyoshi R、Igawa T、Koga T、Iwamoto N、Ichinose K、Tamai M、Nakamura H、Origuchi T、Ueki Y、Yoshitama T、Eiraku N、Matsuoka N、Okada A、Fujikawa K、Otsubo H、Takaoka H、Hamada H、Tsuru T、Nagano S、Arinobu Y、Hidaka T、Tada Y、Kawakami A
  • 雑誌名: Scandinavian Journal of Rheumatology 巻: 50 号: 6 ページ: 436-441
  • DOI: 10.1080/03009742.2021.1876914
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Utility of a simplified ultrasonography scoring system among patients with rheumatoid arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo Yushiro、Kawashiri Shin-ya、Morimoto Shimpei、Nishino Ayako、Okamoto Momoko、Tsuji Sosuke、Takatani Ayuko、Shimizu Toshimasa、Sumiyoshi Remi、Igawa Takashi、Koga Tomohiro、Iwamoto Naoki、
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 号: 1 ページ: e23254-e23254
  • DOI: 10.1097/md.0000000000023254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systemic lupus erythematosus overlapping dermatomyositis owing to a heterozygous TREX1 Asp130Asn missense mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo Yushiro、Koga Tomohiro、Otaki Hiroki、Furukawa Kaori、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 227 ページ: 108732-108732
  • DOI: 10.1016/j.clim.2021.108732
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness and safety of non-tumor necrosis factor inhibitor therapy for anti-human T-cell leukemia virus type 1 antibody-positive rheumatoid arthritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Endo Yushiro、Fukui Shoichi、Umekita Kunihiko、Kawakami Atsushi、Nakamura Hideki、et al
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: － 号: 5 ページ: 972-978
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1847802
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-citrullinated protein antibody titre as a predictor of abatacept treatment persistence in patients with rheumatoid arthritis: a prospective cohort study in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Koga T, Kawashiri S, Morimoto S, Nishino A, Umeda M, Fukui S, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Ueki Y, Yoshitama T, Eiraku N, Matsuoka N, Okada A, Fujikawa K, Hamada H, Tsuru T, Nagano S, Arinobu Y, Hidaka T, Tada Y, Kawakami A
  • 雑誌名: Scand J Rheumatol 巻: 49 ページ: 13-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful hydroxychloroquine treatment for familial Mediterranean fever in a Japanese patient with concurrent systemic lupus erythematosus (2020)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Koga T, Furukawa K, Umeda M, Sasaki D, Yanagihara K, Kawakami A
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 59 ページ: 903-905
• [雑誌論文] Lung consolidation and mediastinal lymphadenopathy in patients with early anti-citrullinated protein antibody-positive rheumatoid arthritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Koga T, Tsutsui S, Ashizawa K, Kawashiri S, Kawakami A
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Rheumatology 巻: 37 ページ: 517-518
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atypical phenotype without fever in a Japanese family with an autosomal dominant transmission of familial Mediterranean fever due to heterozygous MEFV Thr577Asn mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Koga T, Nakashima M, Mishima H, Yoshiura K, Kawakami A
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Rheumatology 巻: 37 ページ: 161-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late-onset protracted febrile myalgia syndrome successfully treated with colchicine owing to heterozygous MEFV exon 2 variants (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Koga T, Furukawa K, Sumiyoshi R, Ichinose K, Kawakami A
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Rheumatology 巻: 37 ページ: 166-166
• [学会発表] Presence of Mediterranean Fever Gene Variants Provides Protection from the Development of Lupus Nephritis in Patients with Systemic Lupus Erythematosus (2023)
  • 著者名/発表者名: Yushiro Endo, Tomohiro Koga, Atsushi Kawakami
  • 学会等名: American College of Rheumatology Convergence 2024
  • 国際学会
• [学会発表] 抗HTLV-1抗体陽性関節リウマチにおける 非TNF阻害薬の臨床効果と安全性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 友志郎、中村 英樹、梅北 邦彦、岡田 覚丈、藤川 敬太、荒牧 俊幸、松岡 直樹、植木 幸孝、日髙 利彦、岡山 昭彦、川上 純
  • 学会等名: 第117回日本内科学会
• [学会発表] Consolidations in the lung and mediastinal lymphadenopathy occur predominantly in early anti-citrullinated protein antibody-positive patients with rheumatoid arthritis (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠藤友志郎、古賀智裕、筒井伸、芦澤和人、江口瑞奈、岡本百々子、辻創介、高谷亜由子、清水俊匡、住吉玲美、井川敬、川尻真也、岩本直樹、一瀬邦弘、玉井慎美、中村英樹、折口智樹、川上純
  • 学会等名: アジア太平洋リウマチ学会2019
  • 国際学会
• [学会発表] Lung consolidation and mediastinal lymphadenopathy in patients with early anti-citrullinated protein antibody-positive rheumatoid arthritis (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠藤友志郎、古賀智裕、筒井伸、芦澤和人、江口瑞奈、岡本百々子、辻創介、高谷亜由子、清水俊匡、住吉玲美、井川敬、川尻真也、岩本直樹、一瀬邦弘、玉井慎美、中村英樹、折口智樹、川上純
  • 学会等名: 第63回 日本リウマチ学会総会・学術集会 国際ワークショップ
  • 国際学会
• [学会発表] 抗HTLV-1抗体陽性関節リウマチにおける非TNF阻害薬の臨床効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠藤友志郎、中村英樹、梅北邦彦、宮本潤哉、岡田覚丈、古賀智裕、藤川敬太、荒牧俊幸、溝上明成、松岡直樹、植木幸孝、仮屋裕美、橋場弥生、日髙利彦、岡山昭彦、川上純
  • 学会等名: 第6回 日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] Positivity of Anti-Ro/SSA Antibody Confer Poor Response and Persistence with Abatacept Therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠藤友志郎、古賀智裕、川尻真也、西野文子、岩本直樹、一瀬邦弘、玉井慎美、中村英樹、折口智樹、吉玉珠美、榮樂信隆、植木幸孝、松岡直樹、岡田覚丈、都留智己、日髙利彦、藤川敬太、濱田浩朗、永野修司、有信洋二郎、多田芳文、川上純
  • 学会等名: アメリカリウマチ学会2019
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy and Safety of Tocilizumab Treatment for Anti-human T Lymphotropic Virus Type I Antibody-positive Rheumatoid Arthritis (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠藤友志郎、中村英樹、梅北邦彦、福井翔一、鈴木貴久、宮本潤哉、岡田覚丈、古賀智裕、藤川敬太、荒牧俊幸、溝上明成、松岡直樹、植木幸孝、仮屋裕美、橋場弥生、日髙利彦、岡山昭彦、川上純
  • 学会等名: アメリカリウマチ学会2019
  • 国際学会