関節リウマチにおける炎症細胞ダイナミクスの動的解析と新規治療法の最適化

• 研究課題/領域番号: 19K17906
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 菊田 順一 大阪大学, 生命機能研究科, 准教授 (60710069)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 生体イメージング / 二光子励起顕微鏡 / 破骨細胞 / 関節破壊 / 分子標的治療薬 / 関節リウマチ / 免疫学

研究開始時の研究の概要

本研究は、これまでノウハウを蓄積してきた生体二光子励起イメージング技術を駆使して、関節炎・関節破壊に関わる炎症細胞の遊走動態を可視化し、関節炎の発症機序を明らかにするとともに、関節リウマチ治療において臨床応用されている分子標的治療薬の生体内動態・薬効発現メカニズムを解明する。

研究成果の概要

関節リウマチ（RA）は、炎症性骨破壊を来す難治性の自己免疫疾患である。近年、様々な分子標的治療薬が関節リウマチ治療において臨床応用され、その骨破壊抑制効果が示されているが、生体内に投与した分子標的治療薬が実際に、“いつ”、“どこで”、“どのようにして”効果を発揮するのか、その薬理作用の詳細については不明な点が多い。本研究では、生体関節の二光子励起イメージング技術を駆使して、関節破壊に関わる炎症細胞の動態を可視化し関節炎の発症機序を明らかにするとともに、RA治療において臨床応用されている分子標的治療薬の生体内動態・薬効発現メカニズムを解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、ライブイメージング技術の特徴を生かし、生体の炎症関節内における破骨細胞の動態や分子標的治療薬の体内動態を細胞レベルで時空間的に解明したもので、国際的にも独自性が高く、学術的に大きな意義がある。最先端のイメージング技術によって得られた基礎研究成果を臨床現場へ還元することにより、国内外のリウマチ医療へ貢献することができ、その社会的意義も極めて大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Development of an intravital imaging system for the synovial tissue reveals the dynamics of CTLA-4 Ig in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Tetsuo、Kikuta Junichi、Sudo Takao、Yamashita Erika、Seno Shigeto、Takeuchi Tsutomu、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 13480-13480
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70488-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Local sympathetic neurons promote neutrophil egress from the bone marrow at the onset of acute inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Ao Tomoka、Kikuta Junichi、Sudo Takao、Uchida Yutaka、Kobayashi Kenta、Ishii Masaru
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 11 ページ: 727-736
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa025
  • NAID: 120006952209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo dynamic analysis of BMP-2-induced ectopic bone formation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K, Kaito T, Furuya M, Seno S, Okuzaki D, Kikuta J, Tsukazaki H, Matsuda H, Yoshikawa H, Ishii M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 4751-4751
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61825-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intravital multiphoton microscopy as a novel tool in the field of immunopharmacology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Morimoto A, Kikuta J, Ishii M.
  • 雑誌名: Pharmacol Ther. 巻: 206 ページ: 107429-107429
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.107429
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombomodulin induces anti-inflammatory effects by inhibiting the rolling adhesion of leukocytes in vivo. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa S, Kikuta J, Seno S, Kajiki M, Tsujita R, Mizuno H, Sudo T, Ao T, Matsuda H, Ishii M.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 143 号: 1 ページ: 17-22
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2020.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a novel arthritis-associated osteoclast precursor macrophage regulated by FoxM1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Kikuta J, Sudo T, Matsuura Y, Matsui T, Simmons S, Ebina K, Hirao M, Okuzaki D, Yoshida Y, Hirao A, Kalinichenko VV, Yamaoka K, Takeuchi T, Ishii M.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 20 号: 12 ページ: 1631-1643
  • DOI: 10.1038/s41590-019-0526-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] In Vivo Multicolor Imaging with Fluorescent Probes Revealed the Dynamics and Function of Osteoclast Proton Pumps (2019)
  • 著者名/発表者名: Minoshima Masafumi、Kikuta Junichi、Omori Yuta、Seno Shigeto、Suehara Riko、Maeda Hiroki、Matsuda Hideo、Ishii Masaru、Kikuchi Kazuya
  • 雑誌名: ACS Central Science 巻: 5 号: 6 ページ: 1059-1066
  • DOI: 10.1021/acscentsci.9b00220
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 骨破壊・免疫炎症の生体イメージング (2020)
  • 著者名/発表者名: 菊田順一, 石井優
  • 学会等名: 第41回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨免疫イメージングアップデート (2020)
  • 著者名/発表者名: 菊田順一, 石井優
  • 学会等名: 第38回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 生体イメージングによる疾患・創薬研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菊田順一, 石井優
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo visualization of immune cell dynamics and drug actions in rheumatic diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuta J, Ishii M.
  • 学会等名: EAGOR2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 生体試料を見る (2019)
  • 著者名/発表者名: 菊田順一, 石井優
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演