ハイリスク状態におけるクリプトコックスに対する易感染性の免疫機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K17920
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54030:感染症内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 佐藤 光 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20832124)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: クリプトコックス / 糖尿病 / ステロイド / 感染免疫 / クリプトコックス症 / ハイリスク状態 / 免疫学的背景 / 動物モデル

研究開始時の研究の概要

HIV陰性者において、糖尿病やステロイド投与などがクリプトコックス症の主なリスク因子と考えられている。これらは宿主の免疫不全状態が原因であると考えられているが、クリプトコックス症においてこれらリスク因子が免疫応答に与える直接的な影響は解明されていない。
本研究では、クリプトコックスを認識し、感染防御免疫のトリガーとして働くパターン認識受容体及びその下流のシグナル伝達機構や免疫応答に着目し、培養細胞や動物モデルを用いた解析を通して、ハイリスク状態におけるクリプトコックスに対する易感染機序を解明し、クリプトコックス症の発症予防法の開発を目指す。

研究成果の概要

クリプトコックスは経気道に肺へと感染する酵母型真菌であり、免疫の低下した宿主では重篤な脳髄膜炎を引き起こす。本感染症のリスク因子として、糖尿病(DM)、長期ステロイド投与などが知られているが、それらが直接的に免疫応答に与える影響については不明な点が多い。
本研究では、これらのリスク因子が本真菌の感染防御に与える影響について解析した。DMでは急性期と慢性期で免疫応答へ与える影響が異なり、急性期ではTh1型免疫応答が亢進する一方で、慢性期では低下し、感染を悪化させることが明らかとなった。また長期ステロイド投与はTh1型免疫応答を抑制することで感染を悪化させることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、易感染性を呈する疾患は数多く存在するが、クリプトコックス症においてリスク因子が免疫応答に与える直接的な影響については不明な点が多い。
本研究により、慢性糖尿病及び長期ステロイド投与がクリプトコックスに対する免疫応答を抑制することが明らかとなった。特に糖尿病では、急性期と慢性期で異なる結果が得られ、そこには糖の代謝異常が関与する可能性が示唆された。今後、クリプトコックス症の発症予防・新規治療薬の開発につながる可能性が高い。

研究成果

• [雑誌論文] Limited Role of Mincle in the Host Defense against Infection with Cryptococcus deneoformans (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Y.、Sato K.、Yamamoto H.、Kasamatsu J.、Miyasaka T.、Tanno D.、Miyahara A.、Kagesawa T.、Oniyama A.、Kawamura K.、Yokoyama R.、Kitai Y.、Umeki A.、Ishizuka S.、Takano K.、Shiroma R.、Nakahata N.、Kawakami K.、Kanno E.、Tanno H.、Yamasaki S.、Hara H.、Ishii K.、Kawakami K.
  • 雑誌名: Infection and Immunity 巻: 88 号: 11 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1128/iai.00400-20
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Toll-Like Receptor 9 Agonist Derived from Cryptococcus neoformans Attenuates Allergic Inflammation Leading to Asthma Onset in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Dobashi-Okuyama Kaori、Kawakami Kazuyoshi、Miyasaka Tomomitsu、Sato Ko、Ishii Keiko、Kawakami Kaori、Masuda Chiaki、Suzuki Syugo、Kasamatsu Jun、Yamamoto Hideki、Tanno Daiki、Kanno Emi、Tanno Hiromasa、Kawano Tasuku、Takayanagi Motoaki、Takahashi Tomoko、Ohno Isao
  • 雑誌名: International Archives of Allergy and Immunology 巻: 181 号: 9 ページ: 651-664
  • DOI: 10.1159/000508535
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Production of IL-17A at innate immune phase leads to decreased Th1 immune response and attenuated host defense against infection with Cryptococcus deneoformans (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Yamamoto H, Nomura T, Kasamatsu J, Miyasaka T, Tanno D, Matsumoto I, Kagesawa T, Miyahara A, Zong T, Oniyama A, Kawamura K, Yokoyama R, Kitai Y, Ishizuka S, Kanno E, Tanno H, Suda H, Morita M, Yamamoto M, Iwakura Y, Ishii K, Kawakami K
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 205 号: 3 ページ: 686-698
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1901238
  • 査読あり
• [学会発表] クリプトコックス感染防御におけるMincleの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光、笠松純、佐藤祐樹、菅野恵美、丹野寛大、石井恵子、川上和義
  • 学会等名: 第4回東北医真菌研究会
• [学会発表] クリプトコックスの内因性再燃発症の可能性：結核との類似性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光、川上和義
  • 学会等名: 第95回日本結核・非結核性抗酸菌症学会総会・学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] クリプトコックス感染防御におけるClaudins欠損の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光、笠松純、山本秀輝、石井恵子、川上和義
  • 学会等名: 第64回日本医真菌学会総会・学術集会
• [学会発表] クリプトコックス及び結核菌感染に対するTh1免疫応答を介した感染防御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光、川上和義
  • 学会等名: 第64回日本医真菌学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] グルコシルセラミドを標的としたクリプトコックスワクチン開発のための基礎的検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笠松純、佐藤光、北井優貴、川上和義
  • 学会等名: 第64回日本医真菌学会総会・学術集会
• [学会発表] クリプトコックス感染防御におけるTight junctionタンパク質欠損の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光、笠松純、山本秀輝、石井恵子、川上和義
  • 学会等名: 第94回日本感染症学会総会・学術講演会
• [学会発表] クリプトコックス感染の自然免疫時相におけるメモリー、エフェクターT細胞からのIFN-γ産生 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中畑那奈、梅木彩、佐藤光、笠松純、山本秀樹、石井恵子、川上和義
  • 学会等名: 第94回日本感染症学会総会・学術講演会
• [学会発表] クリプトコックス感染早期におけるIFN-γ産生機序の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 梅木彩, 中畑那奈, 篠宮岳志, 佐藤光, 笠松純, 山本秀輝, 石井恵子, 川上和義
  • 学会等名: 第13回リトリート大学院生研究発表会
• [学会発表] クリプトコックス内因性再燃モデルマウスの作成と免疫機序の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅木彩, 笠松純, 佐藤光, 臼田薫, 石井恵子, 川上和義
  • 学会等名: 第93回日本感染症学会総会・学術講演会
• [学会発表] クリプトコックス感染におけるIL-17Aを介したTh1免疫応答の制御と防御機構への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光, 笠松純, 山本秀輝, 石井恵子, 川上和義
  • 学会等名: 第93回日本感染症学会総会・学術講演会
• [学会発表] クリプトコックス感染におけるIL-17Aによる免疫応答の制御と防御機構への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光, 笠松純, 山本秀輝, 石井恵子, 川上和義
  • 学会等名: 第73回日本細菌学会東北支部総会
• [学会発表] クリプトコックス感染におけるIL-17AによるTh1免疫応答の制御と防御機構への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光, 笠松純, 山本秀輝, 石井恵子, 川上和義
  • 学会等名: 第63回日本医真菌学会・学術集会
• [学会発表] クリプトコックス感染の自然免疫時相におけるIFN-γ産生機序の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅木彩, 中畑那奈, 篠宮岳志, 佐藤光, 笠松純, 山本秀輝, 石井恵子, 川上和義
  • 学会等名: 第68回日本感染症学会東日本地方海学術集会・第66回日本化学療法学会東日本支部総会
• [学会発表] Effect of Claudin-18 deficiency on the host defense to pulmonary infection with Cryptococcus neoformans. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Kasamatsu J, Ishii K, Tsukita S, Kawakami K
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] CARD9-dependent accumulation of CD69+ effector and memory T cells expressing IFN-γ in the lungs at the early phase of infection with Cryptococcus neoformans (2019)
  • 著者名/発表者名: Umeki A, Nakahata N, Shinomiya T, Sato K, Kasamatsu J, Ishii K, Yamamoto H, Hara H, Kawakami K
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] クリプトコックス感染におけるTight junctionタンパク欠損の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光, 笠松純, 松本郁美, 石井恵子, 月田早智子, 川上和義
  • 学会等名: 第3回東北医真菌研究会