レジオネラ感染による免疫抑制メカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 19K17939
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54030:感染症内科学関連
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 梶原 千晶 東邦大学, 医学部, 講師 (80638883)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: レジオネラ / マクロファージ

研究開始時の研究の概要

レジオネラは、様々なエフェクタータンパク質を分泌することでマクロファージ内に侵入する細胞内寄生菌である。高病原性レジオネラ菌株が感染したマクロファージでは、殺菌成分であるNADPH由来活性酸素種（ROS）の産生が抑制されることが報告されているが、申請者らは、レジオネラ感染後のマウスおよび骨髄由来マクロファージにおいて、AMP活性化キナーゼの活性化が強く抑制されること、またミトコンドリア由来ROSの産生も低下することを新たに見出した。本申請研究は、レジオネラ感染によって誘導される生体防御能低下のメカニズム解明に焦点をあてて行うものである。

研究成果の概要

レジオネラがマクロファージに侵入し増殖すると同時に、宿主は本来の生体防御機能が低下している状態に陥ると考えられる。本研究は、レジオネラが宿主細胞内のAMPKの活性化を抑制する機序の解明、またAMPKの下流に存在する因子の中で、レジオネラの感染防御に関わる経路（オートファジー、アポトーシスなど）について調べることを目的として行った。その結果、細胞内増殖性が高いレジオネラ菌株を感染させたマクロファージは、AMPK活性がより強く抑制されること、そしてその下流因子であるオートファジー小胞の形成抑制にも関与していることがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫抑制状態にある患者に発症する感染症、特に敗血症は、その予後の重篤さにおいて臨床上極めて重要である。この場合敗血症の起炎菌は、多くの場合生体内に定着した細菌叢からの内因性感染によるものと考えられており、この経路は動物実験モデルでも証明されている。また、レジオネラ肺炎患者の体内からは、腸内細菌や緑膿菌などが検出されるケースもあり、やはり内因性感染により敗血症を発症する可能性がある。本研究により、レジオネラがマクロファージのAMPKを介して、ミトコンドリア由来活性酸素種の産生や細菌などの排除に重要なオートファジー小胞の形成を抑制することがわかったことで、治療戦略の一助となる可能性がある。