鉄代謝制御を介した肝臓におけるインスリン抵抗性の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K17999
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 佐久間 一基 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (70791721)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 糖尿病 / 鉄代謝

研究開始時の研究の概要

肝臓は生体内で最も多くの貯蔵鉄を有し、NAFLDにおいて肝鉄過剰蓄積が高頻度にみられる。本研究では鉄代謝制御を介した肝臓におけるインスリン抵抗性の分子機構を解明する。p53下流遺伝子で鉄代謝調節作用を有するferredoxin reductase(FDXR)に着目して、①非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）モデルマウスを用いたp53活性化とFDXRの発現解析②アデノウイルスベクターとCRISPR/Cas9を組み合わせた肝特異的FDXRノックアウトマウスの作製を行い、鉄代謝調節分子FDXRの肝インスリン抵抗性、肝糖新生、NAFLD病態進展（脂肪肝→肝線維化→肝癌）における役割を明らかにする。

研究成果の概要

非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)・糖尿病ではインスリン抵抗性増大に伴う肝糖新生亢進が高血糖の一因となるが、その病態は複雑で十分には解明されていない。本研究では鉄代謝制御を介した肝臓におけるインスリン抵抗性の分子機構を解明することを目的とした。鉄代謝調節作用を有するferredoxin reductase(FDXR)に着目して、肝臓特異的FDXR過剰発現マウスとFDXRノックダウンマウスを用いて解析を行った。本研究の結果から、FDXRは肝臓への鉄蓄積の抑制と糖新生抑制を行うことが示唆された

研究成果の学術的意義や社会的意義

肥満及びメタボリックシンドロームの増加に伴い非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の有病率が上昇しているが、NAFLDの治療選択肢は限られている。新たな肝臓におけるインスリン抵抗性の制御機構の解明は新規のNAFLD治療薬・糖尿病治療薬の開発につながる重要な課題である。本研究では、肝臓特異的FDXR過剰発現マウスとFDXRノックダウンマウスを用いた解析から、FDXRが肝臓への鉄蓄積の抑制と糖新生抑制を行うことが示唆された。本研究の成果が、新規NAFLD治療薬・糖尿病治療薬への臨床応用に展開するための基盤になることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Yale University(米国)
• [雑誌論文] Two cases of symptomatic secondary hypophysitis due to Rathke’s cleft cysts treated with glucocorticoids: long-term follow-up (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanna Deguchi-Horiuchi, Hisashi Koide, Ikki Sakuma, Yue Gao, Seiichiro Higuchi, Hidekazu Nagano, Naoko Hashimoto, Kentaro Horiguchi, Yasuo Iwadate, Naoko Inoshita, Koutaro Yokote, Tomoaki Tanaka
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 号: 3 ページ: 269-279
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0361
  • NAID: 130008006379
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ceritinib Aggravates Glycemic Control in Insulin-treated Patients with Diabetes and Metastatic ALK-positive Lung Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Ikki、Nagano Hidekazu、Yoshino Ichiro、Yokote Koutaro、Tanaka Tomoaki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 6 ページ: 817-820
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1870-18
  • NAID: 130007614396
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-03-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aldosterone reduction rate after saline infusion test may be a novel prediction in patients with primary aldosteronism. (2019)
  • 著者名/発表者名: 27.Nagano H, Kono T, Saiga A, Kubota Y, Fujimoto M, Felizola S, Ishiwata K, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Hashimoto N, Suzuki S, Koide H, Takeshita N, Sakamoto S, Ban T, Yokote K, Nakamura Y, Ichikawa T, Uno T, Tanaka T.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 19 号: 3 ページ: 319-327
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of Hashimoto’s thyroiditis with multiple drug resistance and high expression of efflux transporters. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Nakayama A, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Nagano H, Saulo J.A. Felizola, Takemoto M, Tatsuno I, Koide H, Yokote K, Tanaka T.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 105 号: 2 ページ: 399-406
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FBPase欠損症におけるミスセンス変異の分子病態の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 20．佐久間 一基，姚 躍, 藤本 真徳, 永野 秀和, 横手 幸太郎, 田中 知明
  • 雑誌名: 日本内分泌学会雑誌 巻: 95 ページ: 115-117
  • 国際共著
• [学会発表] Characterization and Categorization Based on Genotype-Biochemical Phenotype Association in Fructose-1,6-Bisphosphatase Deficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikki Sakuma, Yue Yao, Masanori Fujimoto, Hidekazu Nagano, Koutaro Yokote and Tomoaki Tanaka
  • 学会等名: ENDO2019
  • 国際学会
• [学会発表] FBP1ミスセンス変異によるFBPase欠損症発症メカニズムの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐久間一基、 姚躍、 藤本真徳、永野秀和、横手幸太郎、田中知明
  • 学会等名: 92回日本内分泌学会学術総会
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院分子病態解析学
  • URL: https://www-shinsei.jsps.go.jp/kaken/index.html