| 研究課題/領域番号 |
19K18141
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
赤須 雅文 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (90836941)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 胆管がん / ARID1A / CRISPR/Cas9 / β-catenin / ALDH1A / ゲムシタビン / ALDH / エピゲノム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
胆道がんは、日本をはじめアジアで多いがんであるが、切除不能胆道がんに対する治療としては、Gemcitabine＋Cisplatinがファーストラインで推奨されているが、セカンドラインの治療薬、分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬といった治療薬は確立されていない。本邦で胆道がんの大規模な遺伝子解析の結果、ARID1Aは3番目に変異が多い遺伝子と報告され、ARID1Aの変異は胆道がんの予後に影響を与えることが知られている。本研究の目的は、ARID1Aの機能を明らかにすることであり、ARID1A遺伝子に変異を有する、卵巣がん、胃がんなど、他のがん腫にも有効に働くことが期待される。
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| 研究成果の概要 |
肝内胆管癌の臨床検体を用いて、免疫染色を実施したところ、ARID1A negativeグループにおいて、予後不良であった。ARID1Aノックアウト肝内胆管癌細胞株を作成し、分子腫瘍学的機序を解析したところ、ALDH1A1に対して抑制的に働き、予後の悪化に寄与していることがわかった。
さらにノックアウトにおいて使用したCRISPR/Cas9システムを用いて、肝細胞癌細胞株のCTNNB1ノックアウト細胞株を作成、β-cateninの内因性活性化を促し、免疫応答との関連を示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
胆道がんは、日本をはじめアジアで多いがんであるが、近年は欧米でもその罹患率は増加傾向である。本邦における5年生存率は20%以下と膵がんに続く予後不良ながんである。切除不能胆道がんに対する治療としては、Gemcitabine＋Cisplatinがファーストラインで推奨されているが、セカンドラインの治療薬、分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬といった治療薬は確立されていない。
胆管がんにおいて、ARID1Aの変異は胆道がんの予後に影響を与えることが知られている。そこで、ARID1Aの機能を明らかにすることで、新規薬剤の開発に有効となることが期待できる。
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