| 研究課題/領域番号 |
19K18203
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55040:呼吸器外科学関連
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
中澤 世識 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (60791978)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 肺癌 / 直鎖状ユビキチン / EGFR / LUBAC |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肺癌は依然として罹患率、死亡率の高い疾患であり、新しい治療標的の同定が切望されている。近年急増しているEGFR遺伝子変異陽性肺癌に関して分子標的薬であるEGFR-TKIが著効するが、数年で耐性が出現するため、耐性機序の解明と克服も重要な課題である。本研究では新規性の高い直鎖状ユビキチン（M1-Ub）とその合成酵素であるLUBACに着目し、肺癌におけるM1-Ub/LUBACの詳細な機能解析とEGFR経路とのクロストークのメカニズム解明を行い、治療標的としての有用性を解析する事で肺癌治療への臨床応用の橋渡しを目指す。
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| 研究成果の概要 |
本研究で直鎖状ユビキチン（M1-Ub）とその合成酵素LUBACに着目し、肺腺癌との関連をin vivo/in vitroで見出した。特にEGFR変異陽性の肺腺癌細胞株において、M1-Ub/LUBACがEGFR経路にお及ぼす影響を解析した。LUBAC発現は肺腺癌の予後と相関し、肺腺癌細胞株ではLUBAC発現が有意に高かった。LUBAC発現を抑制するとEGFR経路が抑制され、増殖や浸潤能も低下した。LUBAC阻害剤もEGFR経路に対して抑制的に作用し、総合して肺腺癌の治療標的としてLUBACの有用性が示された。また、悪性腫瘍発症に関与しうるLUBAC新規遺伝子変異を見出し、その分子機構を解析した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
日本人の死亡原因として悪性新生物が１位で、肺癌は男女問わず高い死亡率を有する。分子標的薬など新規治療薬の開発に加え、既存の治療薬に対する耐性化の克服も重要な命題である。本研究では最も頻度が高い肺腺癌、中でもアジア人に多いEGFR変異陽性肺腺癌に着目した。そして、新規性の高いM1-Ub関連分子がEGFR変異陽性肺癌の要であるEGFRシグナル伝達経路に与える影響、及びEGFR-TKI耐性化との関連にも焦点を当てた点で学術的・社会的意義が高いと考える。
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