敗血症性肺傷害における２型自然リンパ球の炎症制御機構とその集積メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19K18317
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55060:救急医学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 赤間 悠一 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (40763313)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 敗血症 / 自然リンパ球 / PD-1 / 免疫 / 感染症 / 炎症 / ショック / 免疫抑制 / ２型自然リンパ球 (ILC2) / 肺傷害 / IL-33KOマウス / IL-13 / KLRG1 / ST2 / ILC

研究開始時の研究の概要

敗血症では催炎症と抗炎症のバランスが破綻し、急性期では炎症性組織傷害が、後期には免疫麻痺により治療抵抗性日和見感染など2次感染症が起こるが、免疫麻痺のメカニズムは十分には解明されていない。2型自然リンパ球(ILC2s)はTh2サイトカインを産生する自然リンパ球としてアレルギーや寄生虫感染での免疫系制御機能が注目されているが、敗血症肺傷害における働きは不明である。本研究では「ILC2sが、敗血症の催炎症と抗炎症のバランス制御にどのように関わっているのか」という学術的な問いを検討する。前半ではILC2の肺集積のメカニズム、後半では肺集積後に発揮される炎症制御機能について段階的に研究計画を進める。

研究成果の概要

免疫の制御異常は、敗血症性肺損傷を含む敗血症における多臓器不全の病因の中心的役割を果たしている。グループ2自然リンパ系細胞（ILC2）は、肺の免疫恒常性を制御する新たなプレーヤーとして登場したが、敗血症性肺傷害におけるILC2の役割はまだ十分に理解されていない。
我々の知る限り、本研究成果は傷害肺におけるILC２の共刺激分子の発現量の違いをIL-33/IL-13経路を介した２型免疫応答による炎症の進行と消退との関係で示した初めての報告である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

PD-1/PD-L1シグナル阻害は敗血症マウスの転機を改善すること知られている。この治療効果は主にT細胞の疲弊を改善することによってもたらされていると考えられていたが、本研究において『PD-1/PD-L1シグナル阻害は敗血症性肺傷害においてILC2のIL-13産生抑制を緩和する可能性』が見いだされた。IL-13が肺傷害を改善させる可能性が指摘されている先行研究結果があること、本研究成果がPD-1/PD-L1シグナル阻害の治療効果に対するILC2を介した新規メカニズム解明につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Sepsis Induces Deregulation of IL-13 Production and PD-1 Expression in Lung Group 2 Innate Lymphoid Cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Akama Y, Park EJ, Satoh-Takayama N, Gaowa A, Ito A, Kawamoto E, Darkwah S, Appiah MG, Myint PK, Ohno H, Imai H, Shimaoka M.
  • 雑誌名: Shock 巻: 55 号: 3 ページ: 357-370
  • DOI: 10.1097/shk.0000000000001647
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 免疫チェックポイントと2型自然リンパ球 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤温志、赤間悠一、島岡要
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 47 ページ: 97-100
• [雑誌論文] The Lectin-Like Domain of Thrombomodulin Inhibits β1 Integrin-Dependent Binding of Human Breast Cancer-Derived Cell Lines to Fibronectin. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto E, Nago N, Okamoto T, Gaowa A, Masui-Ito A, Akama Y, Darkwah S, Appiah MG, Myint PK, Obeng G, Ito A, Caidengbate S, Esumi R, Yamaguchi T, Park EJ, Imai H, Shimaoka M.
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 号: 2 ページ: 162-162
  • DOI: 10.3390/biomedicines9020162
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation and targeted temperature management in tricyclic antidepressant-induced cardiac arrest (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikejiri Kaoru、Akama Yuichi、Ieki Yohei、Kawamoto Eiji、Suzuki Kei、Yokoyama Kazuto、Ishikura Ken、Imai Hiroshi
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 号: 9 ページ: e24980-e24980
  • DOI: 10.1097/md.0000000000024980
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Innate Lymphoid Cells in the Regulation of Immune Homeostasis in Sepsis-Mediated Lung Inflammation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Akama Y, Park EJ, Satoh-Takayama N, Gaowa A, Ito A, Kawamoto E, Darkwah S, Appiah MG, Myint PK, Ohno H, Imai H, Shimaoka M.
  • 雑誌名: Diagnostics (Basel) 巻: 10 号: 10 ページ: 808-808
  • DOI: 10.3390/diagnostics10100808
  • NAID: 120006941006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal Epithelium-Derived Luminally Released Extracellular Vesicles in Sepsis Exhibit the Ability to Suppress TNF-a and IL-17A Expression in Mucosal Inflammation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Appiah MG, Park EJ, Darkwah S, Kawamoto E, Akama Y, Gaowa A, Kalsan M, Ahmad S, Shimaoka M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 21 号: 22 ページ: 8445-8445
  • DOI: 10.3390/ijms21228445
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pyogenic spondylodiscitis of the lumbar spine related to anastomotic fistula after surgery for esophageal cancer: a case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Akama Yuichi、Matsutani Takeshi、Hagiwara Nobutoshi、Umezawa Hiroki、Nomura Tsutomu、Hanawa Hidetsugu、Mishima Keisuke、Taniai Nobuhiko、Yoshida Hiroshi
  • 雑誌名: Surgical Case Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 155-155
  • DOI: 10.1186/s40792-020-00922-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PD-1が敗血症性肺傷害における２型自然リンパ球の疲弊を起こす (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤間悠一、朴恩正、佐藤尚子、川本英嗣、阿栄高娃、伊藤温志、江角亮、池尻薫、今井寛、島岡要
  • 学会等名: 第35回日本Shock学会総会
• [学会発表] 敗血症性肺傷害における2型自然リンパ球の機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 赤間悠一、朴恩正、佐藤尚子、川本英嗣、伊藤亜紗実、伊藤温志、江角亮、池尻薫、今井寛、島岡要
  • 学会等名: 第47回日本集中治療医学会学術集会
• [学会発表] 急性肺血栓塞栓症による心肺停止に対して、肺循環維持をした人工心肺補助装置管理で救命できた一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石倉 健, 奥野 郁斗, 池尻 薫, 江角 亮, 赤間 悠一, 川本 英嗣, 鈴木 圭, 横山 和人, 金子 唯, 今井 寛
  • 学会等名: 第47回日本集中治療医学会学術集会
• [学会発表] 救急外来におけるCT室への搬送距離延長がICU入室患者にもたす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 赤間 悠一, 金子 唯, 鈴木 圭, 武田 多一, 石倉 健, 横山 和人, 川本 英嗣, 家城 洋平, 佐々木 賢, 今井 寛
  • 学会等名: 第47回日本集中治療医学会学術集会
• [学会発表] 病院前12誘導心電図伝送による緊急カテーテルチームのワークライフバランス改善の可能性について 三重ACSレジストリより (2020)
  • 著者名/発表者名: 石倉 健, 奥野 郁斗, 池尻 薫, 江角 亮, 赤間 悠一, 伊藤 亜紗実, 新貝 達, 鈴木 圭, 金子 唯, 今井 寛
  • 学会等名: 第48回日本救急医学会総会・学術集会
• [学会発表] 院外心停止に対するECPRの予後良好に関わる因子の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子 唯, 山口 貴則, 赤間 悠一, 新貝 達, 伊藤 亜紗実, 家城 洋平, 川本 英嗣, 横山 和人, 石倉 健, 今井 寛
  • 学会等名: 第48回日本救急医学会総会・学術集会
• [学会発表] 地方大学病院での外傷カンファレンスを通じた診療体制づくりの試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 江角 亮, 家城 洋平, 赤間 悠一, 新貝 達, 金子 唯, 今井 寛, 石倉 健
  • 学会等名: 第34回日本外傷学会総会・学術集会
• [学会発表] 院外心停止へのECPR対応へむけた病院前因子の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子 唯, 山口 貴則, 赤間 悠一, 伊藤 亜紗実, 宮村 岳, 家城 洋平, 鈴木 圭, 石倉 健, 武田 多一, 今井 寛
  • 学会等名: 第23回日本臨床救急医学会総会・学術集会
• [学会発表] 敗血症性肺傷害における2型自然リンパ球の機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 赤間悠一, 朴恩正, 佐藤尚子, 川本英嗣, 伊藤亜紗実, 伊藤温志, 江角亮, 池尻薫, 今井寛, 島岡要
  • 学会等名: 第47回日本集中治療医学会学術集会