| 研究課題/領域番号 |
19K18370
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55060:救急医学関連
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| 研究機関 | 関西医科大学 |
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研究代表者 |
中竹 利知 関西医科大学, 医学部, 助教 (40779401)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 敗血症 / 核酸医薬 / センスオリゴヌクレオチド / 誘導型一酸化窒素合成酵素 / 肝細胞 / センスオリゴ ヌクレオチド / センスオリゴ / 非コードRNA / エンドトキシン血症 / 肝不全 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細菌やウイルスの感染では、炎症メディエーターの腫瘍壊死因子（TNF-α）などの合成や誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）による一酸化窒素（NO）産生が促進し、炎症が全身におよぶ。敗血症の治療において、TNF-αやiNOSなどの発現を抑制することが重要である。
申請者は、iNOS mRNA発現や安定化を促進するiNOSアンチセンス転写物と相補的な塩基配列を持つiNOSセンスオリゴヌクレオチドの効果を、ラット敗血症モデルにおいて明らかにした。今回、①iNOSセンスオリゴの改良、②「生存率をさらに上げる遺伝子」を特定し、その遺伝子mRNAをターゲットとした新規センスオリゴの開発し効果を評価する。
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| 研究成果の概要 |
細菌やウイルスの感染では、炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子（TNF-α）などの合成や誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）による一酸化窒素（NO）産生が促進し、炎症が全身におよぶ。敗血症の治療において、TNF-αやiNOSなどの発現を抑制することが重要である。
報告者は、iNOS mRNA発現や安定化を促進するiNOSアンチセンス転写物と相補的な塩基配列を持つiNOSセンスオリゴヌクレオチドの効果を、ラット敗血症モデルにおいて明らかにした。今回、(1) iNOSセンスオリゴの改良、(2)「生存率をさらに上げる遺伝子」を特定し、その遺伝子mRNAをターゲットとした新規センスオリゴの開発した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、敗血症に関連する遺伝子の発現を制御することによって、難治性敗血症を治療する新規核酸医薬を開発した。asRNAを介する遺伝子のmRNA発現の調節は、最近明らかになってきた調節機構である。センスオリゴヌクレオチドはasRNAとmRNAとの結合を阻害して、mRNA分解を促進するという独自性を持ち、敗血症に対する革新的な治療法を創造する。本研究における動物実験での解析を基に、ヒトのmRNAに対するセンスオリゴの配列を設計して、ヒト細胞を用いたセンスオリゴの配列や修飾の最適化を行えば、ヒトへの臨床応用の基礎データが得られる。今後、実用的な新規治療薬への開発を推進していく。
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