化学内分泌療法抵抗性前立腺癌における癌周囲微小環境によるHippo経路制御の役割

• 研究課題/領域番号: 19K18551
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 奈良 健平 秋田大学, 医学部附属病院, 助教 (00801888)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 前立腺癌 / 癌周囲微小環境 / Hippo経路 / 癌微小環境

研究開始時の研究の概要

去勢抵抗性前立腺癌に対し、近年、新規内分泌・化学療法が使用可能となったが、各治療には交叉耐性や副作用が存在し、依然難治症例が多く存在する。よって、前立腺癌において既存の化学内分泌両治療抵抗性機序解明は急務であり、新規治療標的同定の鍵を握る。我々はこれまでのpilot研究から前立腺癌化学内分泌療法耐性に癌微小環境変化とHippo経路活性のそれぞれの重要性を見出している。上記より我々は前立腺癌化学内分泌療法抵抗性において癌微小環境が細胞内Hippo経路を制御し、癌増悪進展に関与すると仮説を立てた。本仮説を細胞株、動物モデル、臨床組織を用いて多角的に解析し、明らかとしたい。

研究成果の概要

我々は前立腺癌増悪・進展に対する食事・腸内細菌・脂質代謝・免疫のクロストークに注目しマウスモデルでこの可能性を検証した。結果、飽和脂肪酸・単価不飽和脂肪酸を含む食事は2種類の前立腺癌マウスモデルで肥満を誘導するとともに前立腺癌進展を促進し、特に飽和脂肪酸・単価不飽和脂肪酸を多く含む食事では腸内細菌叢の多様性が増し、特にorders Clostridalesとorder Lactobacillalesの腸内細菌叢の著明な変化を引き起こした。また、これらの腸内細菌変化は腫瘍内のコレステロール、脂質代謝関連分子異常と関連し、前立腺癌進展に関連している可能性を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

特定の脂質摂取の前立腺癌増悪・進展への分子生物学的関係性が明らかになると、これまで同定されていなかった新規の前立腺癌治療標的発見の足掛かりになるのみならず、食事や肥満といった生活因子や腸内細菌変動による癌治療や癌予防戦略につながる可能性があると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of Nuclear YAP1 Expression in Residual Cancer After Neoadjuvant Chemohormonal Therapy With Docetaxel for High-Risk Localized Prostate Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Matsuda, Shintaro Narita, Taketoshi Nara, Huang Mingguo, Hiromi Sato, Atsushi Koizumi, Sohei Kanda, Kazuyuki Numakura, Mitsuru Saito, Takamitsu Inoue, Yuko Hiroshima, Hiroshi Nanji, Shigeru Satoh, Norihiko Tsuchiya, Tomonori Habuchi
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 20 号: 1 ページ: 2034-2034
  • DOI: 10.1186/s12885-020-06844-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著