母体環境化学物質曝露が児の性分化に与える影響と遺伝子多型による修飾

• 研究課題/領域番号: 19K18601
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 今 雅史 北海道大学, 大学病院, 助教 (40802799)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 性分化 / 性腺機能 / 胎児期 / 母体環境化学物質 / 遺伝子多型

研究開始時の研究の概要

母体が受ける環境化学物質への曝露が胎児ホルモン環境に影響を与え、特にステロイドホルモンを介した出生後の性腺機能および性分化へ与える影響が懸念されている。さらにその影響は、一塩基多型などの遺伝子型による様々な化学物質やホルモンへの感受性差との関連が推察される。
本研究では、母体の環境化学物質曝露が、児の出生時およびその後の身体的性分化・脳の性分化・性腺機能に与える影響を検討し、さらにその影響が、性ホルモン受容体関連遺伝子や異物ステロイド代謝酵素に関連する遺伝子などに存在する多型により胎児への発現の差異を出現する可能性、すなわち遺伝子多型による環境化学物質曝露へのハイリスク群の存在を明らかにする。

研究実績の概要

2018年度までに施行した先行研究 (17H06490 胎児期の環境化学物質曝露が性分化に与える影響と遺伝子多型による修飾) において、エコチル調査追跡調査3歳時調査における、第2指・第4指の長さの比（2D/4D）および性役割行動調査（J-PSAI）において、男児と女児に有意差を確認、さらに環境化学物質の母体暴露により結果が影響を受けるか否かについて解析を進め、2D/4Dと化学物質母体暴露に関しての解析にて暴露濃度が変化しても2D/4Dに差は認められない事を確認した。
令和5年度までに、環境省「子供の健康と環境に関する全国調査（エコチル調査）」および北海道スタディ、エコチル追加調査7歳時調査における、2D/4Dとエストロゲンレセプター1（ESR1）遺伝子における既報SNPの一部について、多型の有無との検討を1800例において施行し、平均2D:4Dと右2D:4Dともrs9340799との関連において、rs9340799 GG型の男女全員および男児において、2D:4Dが優位に低下する結果を認め、妊娠初期母体尿の化学物質の測定を行い得た623例において環境化学物質暴露とESR1 遺伝子の一塩基多型との関連を検討し、rs2077647 AG/GG型の男児において、フタル酸エステルの代謝産物であるMEHP暴露の多い集団に2D:4Dが優位に高い事を認めた。さらにESR1 遺伝子の一塩基多型がペルフルオロアルキル物質（PFAS）の出生前曝露による2D:4Dへの影響を修飾するかどうかを検討し、母親血漿中のPFOA濃度の増加とESR1多型との間に有意な遺伝子環境相互作用がある事を示した。ESR1遺伝子における一塩基多型と化学物質暴露による表現系の相互作用が明らかになったので、今後は一塩基多型の検索を他遺伝子に広げて解析を行い化学物質暴露に対するハイリスク群を明らかにすべく準備している。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

環境化学物質が性ホルモンや性分化に与える影響を修飾すると考えられる①化学物質代謝・解毒酵素、②ステロイド代謝関連酵素、③環境化学物質受容体関連、についての遺伝子多型の網羅的解析がまだ行われていないため。

今後の研究の推進方策

令和5年度まで2D:4Dと環境化学物質暴露の関連を検討したが、今後はさらに出生時の肛門性器間距離や、陰茎長、精巣容積との関連を検討する。また、脳の性分化（J-PSAI）に与える影響について検討を行う。
遺伝子多型による影響についてもさらに検討するために、臍帯血よりDNAを抽出し、環境化学物質が性ホルモンや性分化に与える影響を修飾すると考えられる ①化学物質代謝・解毒酵素、②ステロイド代謝関連酵素、③環境化学物質受容体関連、についての遺伝子多型の解析を行う。
得られた結果を基にして、関連遺伝子解析により本研究における各遺伝子多型の多型アレル頻度を解析する。さらに本研究で得られた多型のアレル頻度と、公開されている 1000 genome project での既知多型でのアレル頻度との比較や、in silico 解析により多型による遺伝子のアミノ酸配列変化の影響を予測する。母体の環境化学物質と臍帯血中のホルモン環境や児の身体および脳の性分化の関連に関する結果と遺伝子多型の結果を比較検討することによって、多型毎のリスク予想解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a New Enhancer That Promotes Sox9 Expression by a Comparative Analysis of Mouse and Sry-Deficient Amami Spiny Rat (2024)
  • 著者名/発表者名: Hirata Yurie、Mizushima Shusei、Mitsukawa Shoichiro、Kon Masafumi、Kuroki Yoko、Jogahara Takamichi、Shinohara Nobuo、Kuroiwa Asato
  • 雑誌名: Cytogenetic and Genome Research 巻: - 号: 5-6 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1159/000536408
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gap analysis between trainees' subjective competencies and the competencies expected by instructors in urology: A need assessment survey in Japan (2024)
  • 著者名/発表者名: Hori Kanta、Abe Takashige、Abe Noriyuki、Abe Junya、Okada Kazufumi、Takahashi Keita、Harada Shigeru、Furumido Jun、Murai Sachiyo、Kon Masafumi、Hashimoto Kohei、Masumori Naoya、Kakizaki Hidehiro、Shinohara Nobuo
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: - 号: 6 ページ: 653-661
  • DOI: 10.1111/iju.15430
  • 査読あり
• [雑誌論文] New discoveries on the interaction between testosterone and oxytocin in male rats ― Testosterone-mediated effects of oxytocin in the prevention of obesity (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Shota、Arakaki Ryosuke、Noguchi Hiroki、Takeda Asuka、Uchishiba Maimi、Kamada Shuhei、Mineda Ayuka、Kon Masafumi、Kawakita Takako、Kinouchi Riyo、Yamamoto Yuri、Yoshida Kanako、Shinohara Nobuo、Iwasa Takeshi
  • 雑誌名: Physiology & Behavior 巻: 266 ページ: 114199-114199
  • DOI: 10.1016/j.physbeh.2023.114199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of exposure to prenatal per?uoroalkyl substances and estrogen receptor 1 polymorphisms with the second to fourth digit ratio in school-aged children: The Hokkaido study (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Yoko、Moriya Kimihiko、Kobayashi Sumitaka、Ikeda- Araki Atsuko、Sata Fumihiro、Mitsui Takahiko、Itoh Sachiko、Miyashita Chihiro、Cho Kazutoshi、Kon Masafumi、Nakamura Michiko、Kitta Takeya、Murai Sachiyo、Kishi Reiko、Shinohara Nobuo
  • 雑誌名: Reproductive Toxicology 巻: 109 ページ: 10-18
  • DOI: 10.1016/j.reprotox.2022.02.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ureteral reimplantation during augmentation cystoplasty is not needed for vesicoureteral reflux in patients with neurogenic bladder: a long-term retrospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Chiba Hiroki、Kitta Takeya、Higuchi Madoka、Kusakabe Naohisa、Kon Masafumi、Nakamura Michiko、Shinohara Nobuo
  • 雑誌名: BMC Urology 巻: 22 号: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1186/s12894-022-00997-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Objective Evaluation of Laparoscopic Surgical Skills in Wet-lab Training Based on Motion Analysis and Machine Learning (2022)
  • 著者名/発表者名: Koki Ebina, Takashige Abe, Kiyohiko Hotta, Madoka Higuchi, Jun Furumido, Naoya Iwahara, Masafumi Kon, Kou Miyaji, Sayaka Shibuya, Yan Limbo, Shunsuke Komizunai, Yo Kurashima, Hiroshi Kikuchi, Ryuji Matsumoto, Takahiro Osawa, Sachiyo Murai, Teppei Tsujita, Kazuya Sase, Xiaoshuai Chen, Atsushi Konno, Nobuo Shinohara
  • 雑誌名: Langenbeck's Archives of Surgery 巻: - 号: 5 ページ: 2123-2132
  • DOI: 10.1007/s00423-022-02505-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in Endogenous Oxytocin Levels and the Effects of Exogenous Oxytocin Administration on Body Weight Changes and Food Intake in Polycystic Ovary Syndrome Model Rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Shota、Noguchi Hiroki、Takeda Asuka、Arakaki Ryosuke、Uchishiba Maimi、Imaizumi Junki、Minato Saki、Kamada Shuhei、Kagawa Tomohiro、Yoshida Atsuko、Kawakita Takako、Yamamoto Yuri、Yoshida Kanako、Kon Masafumi、Shinohara Nobuo、Iwasa Takeshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 15 ページ: 8207-8207
  • DOI: 10.3390/ijms23158207
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Urodynamic evaluation of the efficacy of vibegron, a new β3-adrenergic receptor agonist, on lower urinary tract function in children and adolescents with overactive bladder (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitta Takeya、Chiba Hiroki、Kon Masafumi、Higuchi Madoka、Kusakabe Naohisa、Ouchi Mifuka、Togo Mio、Abe-Takahashi Yui、Tsukiyama Mayuko、Shinohara Nobuo
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Urology 巻: 18 号: 5 ページ: 563-569
  • DOI: 10.1016/j.jpurol.2022.07.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Automatic assessment of laparoscopic surgical skill competence based on motion metrics (2022)
  • 著者名/発表者名: Ebina Koki、Abe Takashige、Hotta Kiyohiko、Higuchi Madoka、Furumido Jun、Iwahara Naoya、Kon Masafumi、Miyaji Kou、Shibuya Sayaka、Lingbo Yan、Komizunai Shunsuke、Kurashima Yo、Kikuchi Hiroshi、Matsumoto Ryuji、Osawa Takahiro、Murai Sachiyo、Tsujita Teppei、Sase Kazuya、Chen Xiaoshuai、Konno Atsushi、Shinohara Nobuo
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 11 ページ: e0277105-e0277105
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0277105
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] What are the Optimal Renal Ultrasound Parameters for Detecting Small Kidney in Young Children? (2021)
  • 著者名/発表者名: Kon Masafumi、Nakamura Michiko、Moriya Kimihiko、Nishimura Yoko、Hirata Yurie、Nishida Mutsumi、Higuchi Madoka、Kitta Takeya、Shinohara Nobuo
  • 雑誌名: Research and Reports in Urology 巻: Volume 13 ページ: 767-772
  • DOI: 10.2147/rru.s318793
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Girls and renal scarring as risk factors for febrile urinary tract infection after stopping antibiotic prophylaxis in children with vesicoureteral reflux (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Michiko、Moriya Kimihiko、Kon Masafumi、Nishimura Yoko、Chiba Hiroki、Kitta Takeya、Shinohara Nobuo
  • 雑誌名: World Journal of Urology 巻: 39 号: 7 ページ: 2587-2595
  • DOI: 10.1007/s00345-020-03524-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Motion analysis for better understanding of psychomotor skills in laparoscopy: objective assessment-based simulation training using animal organs (2020)
  • 著者名/発表者名: Ebina Koki、Abe Takashige、Higuchi Madoka、Furumido Jun、Iwahara Naoya、Kon Masafumi、Hotta Kiyohiko、Komizunai Shunsuke、Kurashima Yo、Kikuchi Hiroshi、Matsumoto Ryuji、Osawa Takahiro、Murai Sachiyo、Tsujita Teppei、Sase Kazuya、Chen Xiaoshuai、Konno Atsushi、Shinohara Nobuo
  • 雑誌名: Surgical Endoscopy 巻: - 号: 8 ページ: 4399-4416
  • DOI: 10.1007/s00464-020-07940-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development and validation of a porcine organ model for training in essential laparoscopic surgical skills (2020)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Madoka、Abe Takashige、Hotta Kiyohiko、Morita Ken、Miyata Haruka、Furumido Jun、Iwahara Naoya、Kon Masafumi、Osawa Takahiro、Matsumoto Ryuji、Kikuchi Hiroshi、Kurashima Yo、Murai Sachiyo、Aydin Abdullatif、Raison Nicholas、Ahmed Kamran、Khan Muhammad Shamim、Dasgupta Prokar、Shinohara Nobuo
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 27 号: 10 ページ: 929-938
  • DOI: 10.1111/iju.14315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serotonin in the rat prefrontal cortex controls the micturition reflex through 5‐hydroxytryptamine 2A and 5‐hydroxytryptamine 7 receptors (2020)
  • 著者名/発表者名: Chiba Hiroki、Kitta Takeya、Ohmura Yu、Higuchi Madoka、Kon Masafumi、Nakamura Michiko、Yoshioka Mitsuhiro、Shinohara Nobuo
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 27 号: 8 ページ: 684-689
  • DOI: 10.1111/iju.14267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Congenital urogenital sinus anomaly in a patient with sacrococcygeal teratoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Michiko、Moriya Kimihiko、Honda Shohei、Ara Momoko、Nishimura Yoko、Kon Masafumi、Chiba Hiroki、Kitta Takeya、Shinohara Nobuo
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Surgery Case Reports 巻: 61 ページ: 101587-101587
  • DOI: 10.1016/j.epsc.2020.101587
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of exposure to prenatal phthalate esters and bisphenol A and polymorphisms in the ESR1 gene with the second to fourth digit ratio in school-aged children: Data from the Hokkaido study (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Yoko、Moriya Kimihiko、Kobayashi Sumitaka、Araki Atsuko、Sata Fumihiro、Mitsui Takahiko、Itoh Sachiko、Miyashita Chihiro、Cho Kazutoshi、Kon Masafumi、Nakamura Michiko、Kitta Takeya、Murai Sachiyo、Kishi Reiko、Shinohara Nobuo
  • 雑誌名: Steroids 巻: 159 ページ: 108637-108637
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2020.108637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Laparoscopic nephroureterectomy using the stoma site of cutaneous ureterostomy as a multi-channel port site in a 15-month-old child with megaureter: A case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Michiko、Moriya Kimihiko、Kon Masafumi、Nishimura Yoko、Kitta Takeya、Shinohara Nobuo
  • 雑誌名: Urology Case Reports 巻: 27 ページ: 100990-100990
  • DOI: 10.1016/j.eucr.2019.100990
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk factors affecting post-pubertal high serum follicle-stimulating hormone in patients with hypospadias. (2019)
  • 著者名/発表者名: Moriya K, Nakamura M, Kon M, Nishimura Y, Kanno Y, Kitta T, Shinohara N.
  • 雑誌名: World J Urol. 巻: - 号: 12 ページ: 2795-2799
  • DOI: 10.1007/s00345-019-02687-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between ESR1 polymorphisms and second to fourth digit ratio in school-aged children in the Hokkaido Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Moriya K, Kobayashi S, Araki A, Sata F, Mitsui T, Itoh S, Miyashita C, Cho K, Kon M, Nakamura M, Kitta T, Murai S, Kishi R, Shinohara N.
  • 雑誌名: Steroids 巻: 141 ページ: 55-62
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2018.11.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ドンと来い！異所性尿管瘤 経尿道的穿刺（切開）の疑問にお答えします (2023)
  • 著者名/発表者名: 今雅史 中村美智子 平田由里絵 樋口まどか 千葉博基 堀田記世彦 篠原信雄
  • 学会等名: 第32回 日本小児泌尿器科学会総会・学術集会
• [学会発表] 水膣が膿瘍化し経皮的ドレナージを要した総排泄腔遺残の１例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今雅史 中村美智子 平田由里絵 村西雄貴 山本祥太 樋口まどか 千葉博基 橘田岳也 篠原信雄
  • 学会等名: 第31回 日本小児泌尿器科学会総会・学術集会
• [学会発表] 北海道大学病院および関連施設における小児泌尿器の外傷治療の現状 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今雅史 中村美智子 平田由里絵 村西雄貴 山本祥太 樋口まどか 千葉博基 橘田岳也 篠原信雄
  • 学会等名: 第31回 日本小児泌尿器科学会総会・学術集会
• [学会発表] 北海道大学病院および関連施設における小児泌尿器救急疾患の現状 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今雅史 中村美智子 千葉博基 橘田岳也 篠原信雄
  • 学会等名: 第85回 日本泌尿器科学会東部総会
• [学会発表] Thiel法カダバー献体を用いた手術トレーニングの経験 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今雅史 安部崇重 黒沢瞭 守田卓人 堀寛太 樋口まどか 古御堂純 岩原直也 菊地央 松本隆児 篠原信雄
  • 学会等名: 第409回 日本泌尿器科学会 北海道地方会
• [学会発表] What is an optimal parameter on renal ultrasound to detect hypo/dysplastic kidney? (2019)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Kon, Kimihiko Moriya, Michiko Nakamura, Yoko Nishimura, Yurie Hirata, Mutsumi Nishida, Madoka Higuchi, Yukiko Kanno, Takeya Kitta, Nobuo Shinohara
  • 学会等名: Society of Pediatric Urology
  • 国際学会
• [学会発表] 非症候性尿道下裂の分子基盤の解明 次世代シークエンサーおよび、比較ゲノムハイブリダイゼーションを用いた、全既知遺伝子変異解析および、ゲノムコピー数解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今雅史
  • 学会等名: 第408回 日本泌尿器科学会 北海道地方会
• [学会発表] Menkes病患児の泌尿器科的管理 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今雅史 中村美智子 平田由里絵 西村陽子 橘田岳也 守屋仁彦 篠原信雄
  • 学会等名: 第28回日本小児泌尿器科学会総会・学術集会
• [学会発表] 頻回の結石治療を要しているMenkes病患児の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今雅史 守屋仁彦 中村美智子 平田由里絵 千葉博基 橘田岳也 篠原信雄
  • 学会等名: 日本尿路結石症学会 第29回学術集会
• [学会発表] 当科で行っている若手医師への手術教育―シミュレーショントレーニングに関して (2019)
  • 著者名/発表者名: 今雅史 安部崇重 樋口まどか 古御堂純 岩原直也 篠原信雄
  • 学会等名: 第84回日本泌尿器科学会東部総会
• [学会発表] 血友病Aを合併した上部尿路結石患者に対し、第VIII因子補充下にfTULを施行した１例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今雅史 中村美智子 樋口まどか 古御堂純 村西雄貴 坪内駿 橘田岳也 守屋仁彦 篠原信雄
  • 学会等名: 第33回 泌尿器内視鏡学会総会