| 研究課題/領域番号 |
19K18621
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分56030:泌尿器科学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
村上 哲史 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (40813655)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
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| キーワード | 尿路上皮癌 / PARP阻害剤 / DNA修復機構 / アンドロゲン受容体 / 抗アンドロゲン剤 / 膀胱癌 / 放射線 / 進行性尿路上皮癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
筋層非浸潤性膀胱癌に比べ進行性膀胱癌ではPTENの発現が減少していることが既に知られている。進行性膀胱癌ではBRAC1/2が正常でもBRACA1/2機能不全と類似のDNA相同組み換え修復機能障害を引き起こし、PARP-1の阻害がSynthetic Lethalを誘導できる「BRCAness」の状態となる。このBRCAnessを薬剤により誘導することによって、PARP阻害剤の使用を拡大できる可能性がある。リポソーム法を用いてマウス膀胱癌細胞株(MBT-2、MBT-2 variant)にAR遺伝子を導入することでマウス同所性膀胱腫瘍モデル及び肺転移モデルを作製し、進行性膀胱癌においてDNA修復経路の関与及び同経路の機序の解明を通して新たな治療戦略を確立する。
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| 研究成果の概要 |
本研究ではヒト膀胱癌細胞株5637-ARを用いてアンドロゲン受容体阻害剤、放射線照射、DNA修復機構に関連するPARP阻害剤の併用療法の有効性について検討した。AR阻害剤単独とPARP阻害剤単独での放射線増強効果は得られたが併用では単剤と比べ殺細胞効果に有意差を認めなかった。その原因としてARシグナルとPARP-1との関連がPCR法で認められたため、AR阻害剤投与時にPARP-1の発現も低下させてしまうことが考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
PARP阻害剤は実臨床において卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵癌に適応があり、本研究ではPARP阻害剤の膀胱癌における有効性について検証した。
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