泌尿器がんでの恒常的DNAダメージ負荷を利用した新規治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 19K18624
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 大阪医科薬科大学
• 研究代表者: 小村 和正 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (10789853)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 泌尿器がん / DNAダメージ / 泌尿生殖器腫瘍

研究開始時の研究の概要

申請者は、現在までにがんのエピゲノム解析から、ある特定の遺伝子変異等からの最終的なアウトプットのPhenotypeとして、がん細胞に恒常的なDNAダメージ負荷をもつサブセットが存在することを報告している。本研究課題では、この恒常的DNAダメージ負荷をもつがん細胞が特異的に依存するATRシグナルを治療ターゲットとすることにより、正常細胞には影響を与えずに、がん細胞のみに合成致死効果を誘導するための革新的な新規治療戦略の開発を目指すとともに、臨床応用のためのバイオマーカーを同定する。

研究成果の概要

今回、我々は同一患者から得られた一対の臨床膀胱がんBCサンプル（治療歴のない腫瘍と化学療法CRT再発腫瘍）の包括的proteomic解析により、CRT再発腫瘍のBUB1B/BUBR1発現量の異常が、IRとシスプラチンに反応して変異原性NHEJ活動を促進し、腫瘍に蓄積した変異を有することを明らかにした。また、BUB1B/BUBR1高発現のある腫瘍では、DSB発生時にATMとの相互作用があることを明らかにし、ATM阻害薬が有効である可能性を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在国内で行われているゲノム医療の普及促進の一つの課題として、解析後のアウトプットとなる臨床治験を含む治療選択肢の拡充が挙げられると申請者らは考えている。癌治療、研究において特定のKey Moleculeによる多彩な形質変化を明らかにすることは、患者様の発現差異による層別化を可能にし、さらにその変化に伴う治療ターゲットの発見がテーラーメード医療を可能にする。本研究においても治療効果予測因子であるバイオマーカーを明らかにすることにより、より精度が高く、Precision Medicineへの発展を目指すとともに、ゲノム医療で加療選択され得る治療オプションの一つとなる可能性を明らかにする。

研究成果

• [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center(米国)
• [雑誌論文] Early Prostate-Specific Antigen (PSA) Change at Four Weeks of the First-Line Treatment Using Abiraterone and Enzalutamide Could Predict Early/Primary Resistance in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchimoto T,Komura K, Fukuokaya W, Kimura T, Takahashi K, Nishimura K, Nakamori K, Fujiwara Y, Matsunaga T, Tsutsumi T, Tsujino T, Maenosono R, Yoshikawa Y, Taniguchi K, Tanaka T, Uehara H, Ibuki N, Hirano H, Nomi H, Takahara K, Inamoto T, Egawa S, Azuma H.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 3 ページ: 2-12
  • DOI: 10.3390/cancers13030526
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Risk Stratification for the Prediction of Overall Survival Could Assists Treatment Decision Making at the Diagnosis of Castration-Resistant Prostate Cancer - a Multicenter Collaborative Study in Japan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchimoto T,Komura K, Fukuokaya W, Kimura T, Takahashi K, Fujiwara Y,Matsunaga T, Tsutsumi T, Tsujino T, Taniguchi K, Tanaka T, Uehara H, Ibuki N, Hirano H, Nomi H, Takahara K, Inamoto T, Egawa S, Azuma H.
  • 雑誌名: BJU Int 巻: 127 号: 2 ページ: 212-21
  • DOI: 10.1111/bju.15187
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Adjuvant chemotherapy improves overall survival in patients with localized upper tract urothelial carcinoma harboring pathologic vascular invasion: a propensity score-matched analysis of multi-institutional cohort (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T,Komura K, Hashimoto T, Muraoka R,Satake N,Tsutsumi T,Tsujino T, Yoshikawa Y, Takai T,Minami K, Taniguchi K,Tanaka T, Uehara H,Hirano H,Nomi H, Ibuki N,Takahara K, Inamoto T,Ohno Y,Azuma H.
  • 雑誌名: World Journal of Urology 巻: 38 号: 12 ページ: 3183-3190
  • DOI: 10.1007/s00345-020-03118-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Down-Grading of Ipsilateral Hydronephrosis by Neoadjuvant Chemotherapy Correlates with Favorable Oncological Outcomes in Patients Undergoing Radical Nephroureterectomy for Ureteral Carcinoma .. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyake M,Marugami N, Fujiwara Y, Komura K,Inamoto T,Azuma H, Matsumoto H, Matsuyama H, Fujimoto K.
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 10-10
  • DOI: 10.3390/diagnostics10010010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-143/Musashi-2/KRAS cascade contributes positively to carcinogenesis in human bladder cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsujino T,Sugito N, Taniguchi K, Honda R, Komura K, Yoshikawa Y, Takai T, Minami K, Kuranaga Y, Shinohara H, Tokumaru Y, Heishima K, Inamoto T, Azuma H, Akao Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110(7) 号: 7 ページ: 2189-9
  • DOI: 10.1111/cas.14035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] BU1B/BUBR1異常発現によるMutagenic NHEJとintact ATMの意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小村 和正,稲元 輝生,東 治人.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 放射線化学療法耐性尿路上皮がんにおけるError-Prone DNA Repairの異常亢進と臨床への意義. (2019)
  • 著者名/発表者名: 小村和正、稲元輝生、東 治人。
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会