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神経支配が腫瘍微小環境の形成と腫瘍の進展に及ぼす影響の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K19160
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分57060:外科系歯学関連
研究機関岡山大学

研究代表者

吉田 沙織  岡山大学, 大学病院, 助教 (80796467)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード口腔扁平上皮癌 / 神経と腫瘍 / 腫瘍微小環境 / 骨髄移植マウス / 神経 / 骨髄由来細胞
研究開始時の研究の概要

(平成31年度)野生型マウスにGFPトランスジェニックマウスの骨髄細胞を移植したGFP骨髄移植マウスに対して、口腔癌を移植・定着させた腫瘍モデルマウスを作製する。この腫瘍モデルマウスを用いて、腫瘍組織の神経支配が腫瘍進展におよぼす効果、骨髄由来細胞の局所への誘導と分化、腫瘍微小環境構築への影響を、病理組織学的に検討する。
(平成32年度,33年度)同定された骨髄細胞動員因子を腫瘍モデルマウスに投与し、腫瘍進展効果について病理組織学的、細胞生物学的、分子生物学的に検討する。また同因子のアンタゴニストを用いた腫瘍増殖抑制を狙う。

研究実績の概要

神経分布は腫瘍の拡大様式に大きく関わり、腫瘍の進行度や予後を病理学的に診断する際の評価項目に含まれているが、腫瘍実質の増殖に対する神経の直接的な作用は不明な点が多い。申請者はこれまでの研究において、腫瘍の浸潤による間質の反応が、腫瘍の性格を規定する因子に影響することに気付いた。さらに組織傷害による末梢神経の活性化が骨髄由来細胞を傷害部局所へ動員し、骨髄由来細胞が様々な細胞に分化する現象に着目し、腫瘍の存在下で活性化した神経により骨髄由来細胞が腫瘍組織へ動員され、様々な間質細胞に分化して腫瘍微小環境を形成することが腫瘍進展に重要な役割を果たすと考えた。平成31年度では、GFPトランスジェニックマウスの骨髄細胞を用いて野生型マウスに骨髄移植を行った。GFPマウスと同系の野生型マウスにX 線照射を行った後、GFPマウスから採取した骨髄細胞を野生型マウスに移植することにより、GFPの発光を標的にして骨髄細胞の追跡が可能なマウスを作製した。令和3年度では、ヒト口腔扁平上皮癌細胞株であるSASをヌードマウスの頬部皮下に移植して担癌マウスを作製し、腫瘍が下顎骨に浸潤しているのを確認した。令和4年度はボツリヌス毒素を用いて局所的に神経麻痺を起こさせたマウスの作成に取り組んだ。令和5年度は産前産後休暇および育児休暇のため研究を中断していたため、次年度は引き続き局所的に神経麻痺の生じたモデルマウスの作成に取り組む。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

これまでの研究により、GFP トランスジェニックマウスの骨髄細胞を野生型マウスに移植し、GFPの発光を標的にして骨髄細胞の追跡が可能なマウスを作製することが可能となった。さらに昨年度の研究により、ヒト口腔扁平上皮癌細胞株であるSASを培養し、ヌードマウスの頬部皮下に移植して担癌モデルマウスを作製し、下顎骨に腫瘍が浸潤した際に動員される細胞の精査が可能となった。今後の検討では担癌モデルマウスに対して神経の切断あるいは麻痺を生じさせ、腫瘍の成長への影響を検討する必要がある。本年度は産前・産後休暇および育児休暇のため、研究を中断せざるを得なかった。次年度は復職したため、研究の再開が可能である。

今後の研究の推進方策

これまでに確立した手技を応用して、神経の活性化が骨髄由来細胞の動員を介して腫瘍微小環境の形成に関与する機序を検討する。野生型マウスにGFPトランスジェニックマウスの骨髄細胞を移植したGFP骨髄移植マウスに対して、口腔癌を頬部に移植・定着させた腫瘍モデルマウスを作製する。この腫瘍モデルマウスを用いて、腫瘍組織の神経支配が腫瘍進展におよぼす効果、骨髄由来細胞の局所への誘導と分化、腫瘍微小環境構築への影響を、病理組織学的に検討する。摘出した腫瘍組織を用いて末梢神経の働きに関連して骨髄由来細胞の誘引を引き起こす因子の同定を細胞生物学的、分子生物学的解析法を用いて行う。

報告書

(5件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2022 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 3件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Resident stroma-secreted chemokine CCL2 governs myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment2022

    • 著者名/発表者名
      Oo May Wathone、Kawai Hotaka、Takabatake Kiyofumi、Tomida Shuta、Eguchi Takanori、Ono Kisho、Shan Qiusheng、Ohara Toshiaki、Yoshida Saori、Omori Haruka、Sukegawa Shintaro、Nakano Keisuke、Okamoto Kuniaki、Sasaki Akira、Nagatsuka Hitoshi
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 7 号: 1 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1172/jci.insight.148960

    • NAID

      120007186650

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Tumor Angiogenic Inhibition Triggered Necrosis (TAITN) in Oral Cancer.2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshida S, Kawai H, Eguchi T, Sukegawa S, Oo MW, Anqi C, Takabatake K, Nakano K, Okamoto K, Nagatsuka H.
    • 雑誌名

      Cells.

      巻: 8(7). 号: 7 ページ: 761-761

    • DOI

      10.3390/cells8070761

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Notch Signaling Affects Oral Neoplasm Cell Differentiation and Acquisition of Tumor-Specific Characteristics2019

    • 著者名/発表者名
      Nakano Keisuke、Takabatake Kiyofumi、Kawai Hotaka、Yoshida Saori、Maeda Hatsuhiko、Kawakami Toshiyuki、Nagatsuka Hitoshi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 20 号: 8 ページ: 1973-1973

    • DOI

      10.3390/ijms20081973

    • NAID

      120006765095

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Role of Sonic Hedgehog Signaling in the Tumor Microenvironment of Oral Squamous Cell Carcinoma2019

    • 著者名/発表者名
      Takabatake K, Shimo T, Murakami J, Anqi C, Kawai H, Yoshida S, Wathone Oo M, Haruka O, Sukegawa S, Tsujigiwa H, Nakano K, Nagatsuka H.
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci

      巻: 20(22) 号: 22 ページ: 5779-5779

    • DOI

      10.3390/ijms20225779

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Differentiation and roles of bone marrow-derived cells on the tumor microenvironment of oral squamous cell carcinoma2019

    • 著者名/発表者名
      Anqi C, Takabatake K, Kawai H, Oo MW, Yoshida S, Fujii M, Omori H, Sukegawa S, Nakano K, Tsujigiwa H, Jinhua Z, Nagatsuka H.
    • 雑誌名

      Oncol Lett

      巻: 18(6) ページ: 6628-6638

    • DOI

      10.3892/ol.2019.11045

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるシスプラチン-CXCR4阻害剤併用療法の有効性2021

    • 著者名/発表者名
      吉田 沙織, 河合 穂高, 長塚 仁, 竹下 洋平, 岡田 俊輔, 藤倉 満美子, 久富 美紀, 河津 俊幸, 浅海 淳一, 柳 文修
    • 学会等名
      第110回日本病理学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] CT値を用いた歯原性嚢胞の鑑別の有用性と適応例の検討2020

    • 著者名/発表者名
      久富美紀,上原京憲,河津俊幸,岡田俊輔,竹下洋平,藤倉満美子,吉田沙織,藤田麻里子,柳文修,浅海淳一
    • 学会等名
      第41回岡山歯学会総会・学術大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 口腔腫瘤性病変に対する超音波検査の有用性2020

    • 著者名/発表者名
      竹下洋平,河津俊幸,久富美紀,岡田俊輔,藤倉満美子,吉田沙織,難波友里,清水雄大,柳文修,浅海淳一
    • 学会等名
      日本歯科放射線学会 第1回秋季学術大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 歯原性腫瘍・嚢胞のMRI診断2020

    • 著者名/発表者名
      河津俊幸,久富美紀,岡田俊輔,竹下洋平,藤倉満美子,吉田沙織,浅海淳一
    • 学会等名
      日本歯科放射線学会第40回関西・九州合同地方会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Patient-derived xenograftモデルを用いた腫瘍間質による腫瘍実質の生物学的性格制御の検討2020

    • 著者名/発表者名
      高畠 清文, 河合 穂高, 大森 悠加, Oo May Wathone, 吉田 沙織, 中野 敬介, 長塚 仁
    • 学会等名
      第74回日本口腔科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 口腔扁平上皮癌の腫瘍微小環境における骨髄由来細胞の分化と役割2020

    • 著者名/発表者名
      高畠 清文, 河合 穂高, Oo May Wathone, 吉田 沙織, 大森 悠加, 中野 敬介, 辻極 秀次, 長塚 仁
    • 学会等名
      第74回日本口腔科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 口腔癌を取り巻く腫瘍微小環境に関する組織学的検討2020

    • 著者名/発表者名
      吉田沙織
    • 学会等名
      日本病理学会100周年記念病理学研究新人賞二次審査
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるCXCR4の腫瘍血管での役割2020

    • 著者名/発表者名
      大森悠加,河合穂高,吉田沙織,藤井昌枝,Qiusheng Shan,高畠清文,中野敬介,長塚 仁
    • 学会等名
      第31回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるCXCR4の腫瘍血管新生への関与2019

    • 著者名/発表者名
      吉田沙織, 河合穂高, May Wathone Oo, Chang Anqi, 浜田芽衣, 高畠清文, 中野敬介, 長塚仁
    • 学会等名
      日本病理学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] CXCR4の阻害が口腔扁平上皮癌の腫瘍血管に与える影響2019

    • 著者名/発表者名
      吉田沙織, 河合穂高, May Wathone Oo, Chang Anqi, 浜田芽衣, 高畠清文, 中野敬介, 長塚 仁
    • 学会等名
      日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Relationship between PD-L1 Expression and clinicopathological classification in Tongue Cancer2019

    • 著者名/発表者名
      Saori Yoshida, May Wathone Oo, Hotaka Kawai, Kiyofumi Takabatake, Keisuke Nakano, Masanori Yasuda, Hitoshi Nagatsuka
    • 学会等名
      The 4th International Symposium of Medical and Dental Education in Okayama
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2024-12-25  

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