口腔扁平上皮癌のNrf2抗酸化経路を介した放射線耐性機構の解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K19237
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 松岡 祐一郎 熊本大学, 病院, 医員 (10802100)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 口腔癌 / 口腔扁平上皮癌 / 放射線耐性 / Nrf2 / IL-6 / トシリズマブ / 癌微小環境

研究開始時の研究の概要

口腔扁平上皮癌（OSCC）におけるIL-6依存的な放射線耐性のメカニズムを、申請者らはトシリズマブを用いてin vivo実験系を検討している。また、IL-6とNrf2抗酸化経路との関連性をより検討するためにOSCC患者の生検標本を用いたNrf2、リン酸化Nrf2の免疫組織化学的染色で発現解析を行う。そして、各種臨床病理学的項目との関連性を統計学的に解析する。さらに、本研究ではOSCC培養細胞とこの臨床的放射線耐性株を用いて、OSSC放射線耐性においてKeap1-Nrf2抗酸化経路の活性化のメカニズムを検討する。

研究成果の概要

口腔扁平上皮癌（以下、OSCC）におけるNrf2抗酸化経路を介する放射線耐性機序の解明と新規治療法の開発を推進し、以下の点について明らかにした。1）in vivo担癌マウスモデルにおいて、IL-6阻害剤トシリズマブ併用放射線療法は対照群と比較して腫瘍増殖を経時的に有意に抑制した。2）トシリズマブはIL-6刺激による下流のSTAT3経路、Nrf2抗酸化経路を抑制することで放射線感受性を増感させた。3）OSCC患者110例の生検標本を用いたリン酸化Nrf2の免疫組織化学的染色を行った。リン酸化Nrf2高発現患者群は術前化学放射線療法の不良な治療効果と有意な相関関係を認め、有意に予後不良であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、従来のより臨床的なプロトコルの放射線療法とIL-6シグナリングを標的とした治療法の併用の可能性を模索することは、口腔扁平上皮癌の放射線耐性を克服という観点から重要かつ独創的なアプローチである。また、トシリズマブは、関節リウマチなどに対して既に承認されおり、高い効果を示している。従って、このトシリズマブを用いた非臨床試験の良好な結果は、トシリズマブはドラッグ・リ・ポジショニングの観点からも臨床試験のデザインにおいて非常に期待できる。
さらに、本研究ではがん微小環境においてOSCC細胞のNrf2抗酸化経路を介した放射線耐性機構の更なる解明を目指した。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced Expression of IGFBP-3 Reduces Radiosensitivity and Is Associated with Poor Prognosis in Oral Squamous Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakata J, Hirosue A, Yoshida R, Matsuoka Y, Kawahara K, Arita H, Nakashima H, Yamamoto T, Nagata M, Kawaguchi S, Gohara S, Nagao Y, Yamana K, Toya R, Murakami R, Kuwahara Y, Fukumoto M, Nakayama H
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 12(2) 号: 2 ページ: 494-494
  • DOI: 10.3390/cancers12020494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRD4 promotes metastatic potential in oral squamous cell carcinoma through the epigenetic regulation of the MMP2 gene (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tatsuro、Hirosue Akiyuki、Nakamoto Masafumi、Yoshida Ryoji、Sakata Junki、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Nagao Yuka、Nagata Masashi、Takahashi Nozomu、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Nakao Mitsuyoshi、Saitoh Noriko、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 123 号: 4 ページ: 580-590
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0907-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of adjuvant chemotherapy with S-1 in stage II oral squamous cell carcinoma patients: A comparative study using the propensity score matching method (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryoji Yoshida, Masashi Nagata, Akiyuki Hirosue, Kenta Kawahara, Masafumi Nakamoto, Masatoshi Hirayama, Nozomu Takahashi, Yuichiro Matsuoka, Junki Sakata, Hikaru Nakashima, Hidetaka Arita, Akimitsu Hiraki, Masanori Shinohara, Ken Kikuchi, Hideki Nakayama
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 4 ページ: e0231656-e0231656
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0231656
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of serum amylase and salivary cytokines in oral complications during chemoradiotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Kenta、Hiraki Akimitsu、Arita Hidetaka、Takeshita Hisashi、Hirosue Akiyuki、Matsuoka Yuichiro、Sakata Junki、Obayashi Yuko、Nakashima Hikaru、Hirayama Mayumi、Nagata Masashi、Yoshida Ryoji、Shinohara Masanori、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Oral Diseases 巻: Online ahead of print 号: 6 ページ: 1564-1571
  • DOI: 10.1111/odi.13686
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Onodera's prognostic nutritional index correlates with tumor immune environment and survival in patients with oral squamous cell carcinoma undergoing chemoradiotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Ryoji、Gohara Shunsuke、Sakata Junki、Matsuoka Yuichiro、Hirosue Akiyuki、Kawahara Kenta、Kawaguchi Sho、Nagao Yuka、Yamana Keisuke、Nagata Masashi、Fukuma Daiki、Toya Ryo、Murakami Ryuji、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Translational Oncology 巻: 13 号: 12 ページ: 100850-100850
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2020.100850
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rare intraosseous schwannoma in the maxillary left incisor region: A case report. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Y, Iwamoto A, Yoshida R, Kojima T, Hirayama M, Takahashi N, Nakamoto M, Nakayama H.
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: 32 ページ: 114-119
  • 査読あり
• [雑誌論文] FOXP3 lymphocyte status may predict the risk of malignant transformation in oral leukoplakia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakata J, Yoshida R, Matsuoka Y, Kawahara K, Arita H, Nakashima H, Hirosue A, Naito H, Takeshita H, Kawaguchi S, Gohara S, Nagao Y, Yamana K, Hiraki A, Shinohara M, Ito T, Nakayama H
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: 32 ページ: 33-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] 鎖骨上窩と上縦隔に波及した舌下顎下型ラヌーラの1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松岡 祐一郞、吉田 遼司、廣末 晃之、小島 拓、緒方 克守、中山 秀樹
  • 雑誌名: 日本口腔外科学会雑誌 巻: 66 ページ: 261-265
  • NAID: 130007878359
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rare intraosseous schwannoma in the maxillary left incisor region: A case report. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Yuichirou, Asuka Iwamoto, Ryoji Yoshida, Kojima Taku, Hirayama Masatoshi, Nozomu Takahashi, Masafumi Nakamoto and Hideki Nakayama.
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] HMGA2 Contributes to Distant Metastasis and Poor Prognosis by Promoting Angiogenesis in Oral Squamous Cell Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakata J,Hirosue A,Yoshida R,Kawahara K,Matsuoka Y,Yamamoto T,Nakamoto M,Hirayama M,Takahashi N,Nakamura T,Arita H,Nakashima H,Nagata M,Hiraki A,Shinohara M,Nakayama H
  • 雑誌名: International journal of molecular sciences 巻: 20 号: 10 ページ: 2473-2473
  • DOI: 10.3390/ijms20102473
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 当科における口腔扁平上皮癌患者に対して行った緩和的寡分割放射線治療（QUAD shot）の有効性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂田 凛太郎、松岡 祐一郎、川原 健太、永田 将士、廣末 晃之、福間 大喜、吉田 遼司、中山 秀樹
  • 学会等名: 第39回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会
• [学会発表] 舌の疼痛を契機として診断に至ったSweet症候群の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松岡 祐一郎、川原 健太、永田 将士、廣末 晃之、福間 大喜、吉田 遼司、中山 秀樹
  • 学会等名: 第30回日本口腔内科学会学術大会
• [学会発表] IL-6シグナル阻害剤トシリズマブは口腔扁平上皮癌の放射線感受性を増感する (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Matsuoka, Hidetaka Arita, Ryoji Yoshida, Junki Sakata, Hikaru Nakashima, Kenta Kawahara, Masashi Nagaata, Akiyuki Hirosue, Masanori Shinohara, Hideki Nakayama
  • 学会等名: 第64回 日本口腔外科学会総会・学術大会