農薬曝露による神経シナプス形成への影響評価と病態発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K19407
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分58020:衛生学および公衆衛生学分野関連:実験系を含む
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 和泉 宏謙 富山大学, 医学部, 技術専門職員 (00377342)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 農薬曝露 / 神経シナプス形成 / 発達神経毒性 / 有機リン系農薬 / ピレスロイド系農薬 / 神経毒性

研究開始時の研究の概要

農薬曝露による神経系への影響として、高次脳機能障害を伴う発達障害が問題視されている。本研究では、グルホシネート（有機リン系農薬）やデルタメトリン（ピレスロイド系農薬）の曝露による神経シナプス形成への影響評価を通して、神経発達障害の病態発症機構の解明に取り組む。農薬曝露に起因するシナプス病態を明らかにすることで、多様な神経発達障害の治療戦略の基盤構築に大きく貢献できる。

研究成果の概要

本研究では、農薬曝露が神経シナプス形成に及ぼす影響評価を通して、神経発達障害の病態発症機構を解明することを目的とした。有機リン系農薬のグルホシネートを曝露した胎児では、その培養神経細胞のシナプス誘導量が変化することを示した。また遺伝子発現解析から、グルホシネート曝露による神経発達の遅延が示唆された。一方、Ptprd遺伝子変異導入マウスの作製・解析を通して、この遺伝子が特定のシナプス誘導に寄与することを示した。また、シナプス誘導の競合関係を遺伝的に偏らせたマウスの作製・解析から社会性行動が変化することを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、これまで農薬曝露による中枢神経系への影響では明らかになっていなかった神経シナプスにおける病態を新たな知見として得られたことは学術的に大きな意義がある。本研究の応用により、農薬を含む化学物質が高次脳機能に与える影響を簡便且つ高感度に検出可能なリスク評価法の開発が期待できる。また、シナプス病態から学習・行動異常を引き起こす細胞集団の特徴付けを行うことで、神経発達障害に対する治療戦略の基盤構築に結び付くと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] グルホシネートの発達神経毒性のリスク評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 和泉宏謙, 出村舞奈, 今井彩子, 吉田知之, 小川良平, 森寿
  • 雑誌名: 生理学技術研究会報告 巻: 44
• [雑誌論文] BST1 regulates nicotinamide riboside metabolism via its glycohydrolase and base-exchange activities. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yaku K, Palikhe S, Izumi H, Yoshida T, Hikosaka K, Hayat F, Karim M, Iqbal T, Nitta Y, Sato A, Migaud ME, Ishihara K, Mori H, Nakagawa T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 6767-6767
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27080-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation and characterization of a Meflin-CreERT2 transgenic line for lineage tracing in white adipose tissue (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwano Takahide, Izumi Hironori, Aslam Muhammad Rahil, Igarashi Yoshiko, Bilal Muhammad, Nishimura Ayumi, Watanabe Yoshiyuki, Nawaz Allah, Kado Tomonobu, Ikuta Koichi, Yamamoto Seiji, Sasahara Masakiyo, Fujisaka Shiho, Yagi Kunimasa, Mori Hisashi, Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 3 ページ: e0248267-e0248267
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Canonical versus non-canonical transsynaptic signaling of neuroligin 3 tunes development of sociality in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Yamagata A, Imai A, Kim J, Izumi H, Nakashima S, Shiroshima T, Maeda A, Iwasawa-Okamoto S, Azechi K, Osaka F, Saitoh T, Maenaka K, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Matsumoto J, Nishijo H, Takao K, Tanaka S, Okabe S, Tabuchi K, Uemura T, Mishina M, Mori H & Fukai S
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 1848-1848
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22059-6
  • NAID: 120006996978
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CRISPR/Cas9 システムを用いたノックインマウスの作製 (2021)
  • 著者名/発表者名: 和泉宏謙、吉田知之、森寿
  • 雑誌名: 生理学技術研究会報告 巻: 43
• [学会発表] グルホシネートの発達神経毒性のリスク評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 和泉宏謙, 出村舞奈, 今井彩子, 吉田知之, 小川良平, 森寿
  • 学会等名: 第44回生理学技術研究会
• [学会発表] シナプス形成を指標としたグルホシネート曝露による中枢神経系への影響評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 和泉宏謙、出村舞奈、今井彩子、吉田知之、小川良平、森寿
  • 学会等名: 第55回日本実験動物技術者協会総会
• [学会発表] Effect of the herbicide glufosinate-ammonium exposure on neural synapse formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Izumi Hironori, Maina Demura, Ayako Imai, Tomoyuki Yoshida, Ryohei Ogawa, Hisashi Mori
  • 学会等名: 第4回医薬品毒性機序研究会
• [学会発表] 新規ルシフェラーゼ基質アカルミネ塩酸塩「TokeOni」を利用した生体マウス脳内における神経活動依存的なBDNF遺伝子発現誘導の可視化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 齊藤亮平, 齊藤亮平, 牧昌次郎, 萩原なみ, 中島夢奈, 和泉宏謙, 三反崎聖, 森寿
  • 学会等名: 第141回日本薬学会
• [学会発表] CRISPR/Cas9 システムを用いたノックインマウスの作製 (2021)
  • 著者名/発表者名: 和泉宏謙
  • 学会等名: 第43回生理学技術研究会
• [学会発表] グルホシネートばく露に伴う中枢神経系への影響評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 和泉宏謙、出村舞奈、今井彩子、吉田知之、小川良平、森寿
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会