神経細胞移植による認知機能改善における神経回路再構築の可視化と機能評価

• 研究課題/領域番号: 19K20681
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分90110:生体医工学関連
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 村山 正承 関西医科大学, 医学部, 講師 (60737675)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: アルツハイマー型認知症 / 疾患モデル / 神経細胞 / 再生医療 / 精神神経症状 / 疾患モデルマウス / ヒトiPS細胞 / 雌雄差 / 認知症 / iPS細胞 / 神経細胞移植 / 認知機能 / 神経精神状況 / 神経回路

研究開始時の研究の概要

アルツハイマー型認知症は神経細胞の損傷により認知機能だけでなく神経精神症状に異常が生じることが知られている。これまでの研究成果から、神経細胞移植により認知機能が改善することを見出しているが、神経回路の再構築や神経精神状況に対する影響は明らかではない。そこで、本研究計画では神経細胞トレーサーを用いて神経回路の再構築における神経細胞移植の役割を評価すると共に、神経精神状況に対する神経細胞移植の治療効果を検討する。

研究成果の概要

本研究課題では神経細胞移植によるアルツハーマー型認知症の認知機能改善機構の解明を目指した。疾患モデルマウスへの神経細胞移植における認知機能改善と精神神経系症状の関連解析を試みた結果、神経細胞の移植は空間学習能および空間参照記憶能の改善に加えて、不安やうつ行動を改善することを見出した。興味深いことに、空間学習能の改善は精神神経系症状の改善と相関があったが、空間参照記憶能の改善は精神神経系症状の改善と相関が認められなかった。移植した神経細胞は産生する神経伝達物質に依存して異なる領域に分布していた。これらより神経細胞移植による認知症の改善は異なる作用機序によってもたらされることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー型認知症は加齢と共に患者数が増加する神経変性疾患であり、超高齢化社会である日本では解決すべき課題であるが、根治療法は確立されていない。再生医療技術による治療が期待されるが、認知機能だけでなくBPSDに着目した報告はわずかである。本研究では神経細胞移植が認知機能に加えBPSDを改善することを明らかにしており、臨床応用への重要な知見となる。

研究成果

• [雑誌論文] Nicotine treatment regulates PD-L1 and PD-L2 expression via inhibition of Akt pathway in HER2-type breast cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Murayama Masanori A.、Takada Erika、Takai Kenji、Arimitsu Nagisa、Shimizu Jun、Suzuki Tomoko、Suzuki Noboru
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 1 ページ: e0260838-e0260838
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0260838
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nicotine treatment shows the therapeutic effect for imiquimod-induced psoriasiform dermatitis in alpha 7-nicotinic acetylcholine (2022)
  • 著者名/発表者名: Murayama Masanori A
  • 雑誌名: Translat Regulat Sci 巻: In Press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dementia model mice exhibited improvements of neuropsychiatric symptoms as well as cognitive dysfunction with neural cell transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Masanori A.、Arimitsu Nagisa、Shimizu Jun、Fujiwara Naruyoshi、Takai Kenji、Okada Yoko、Hirotsu Chieko、Takada Erika、Suzuki Tomoko、Suzuki Noboru
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 70 号: 3 ページ: 387-397
  • DOI: 10.1538/expanim.21-0008
  • NAID: 130008072160
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Female dominance of both spatial cognitive dysfunction and neuropsychiatric symptoms in a mouse model of Alzheimer’s disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Masanori A.、Arimitsu Nagisa、Shimizu Jun、Fujiwara Naruyoshi、Takai Kenji、Ikeda Yoshiki、Okada Yoko、Hirotsu Chieko、Takada Erika、Suzuki Tomoko、Suzuki Noboru
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 70 号: 3 ページ: 398-405
  • DOI: 10.1538/expanim.21-0009
  • NAID: 130008072161
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CTRP3-AdipoR2 Axis Regulates the Development of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Suppressing Th17 Cell Differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Masanori A.、Chi Hsi-Hua、Matsuoka Mako、Ono Takahiro、Iwakura Yoichiro
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 607346-607346
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.607346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The importance of neuropsychiatric symptom in Alzheimer's disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Masanori A.
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 4(5) ページ: 467-469
  • NAID: 40022590481
  • 査読あり
• [雑誌論文] The experimental model mice to understanding of rheumatoid arthritis: a brief review (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Masanori A.
  • 雑誌名: The Allergy in Practice 巻: 41(6) ページ: 533-535
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between skewed T cell differentiation and gut microbiota alternation in human immunological disorders. Secondary publication (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Jun、Murayama Masanori A.、Suzuki Noboru
  • 雑誌名: The Allergy in Practice 巻: 41(7) ページ: 618-622
  • 査読あり
• [雑誌論文] The experimental models for osteoarthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Masanori A.
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 4(9) ページ: 896-898
  • NAID: 40022670889
  • 査読あり
• [雑誌論文] The experimental models for psoriasiform dermatitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Masanori A.
  • 雑誌名: The Allergy in Practice 巻: 41(10) ページ: 889-891
  • 査読あり
• [雑誌論文] The therapeutic effect of iPS cells-derived neural cell transplantation into dementia model mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Masanori A.
  • 雑誌名: The CELL 巻: 53(11) ページ: 710-711
  • 査読あり
• [雑誌論文] The regenerative medicine for Alzheimer's disease, focused on neuropsychiatric symptom (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Masanori A.
  • 雑誌名: Bessatsu BIO Clinica 巻: 10(2) ページ: 119-122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunopathology in multiple sclerosis and experimental models (2021)
  • 著者名/発表者名: Arimitsu N、Murayama Masanori A.
  • 雑誌名: The Allergy in Practice 巻: 41(13) ページ: 1208-1211
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between skewed T cell differentiation and gut microbiota alternation in human immunological disorders. Secondary publication (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Jun、Murayama Masanori A.、Suzuki Noboru
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 4(14) ページ: 1379-1383
  • 査読あり
• [雑誌論文] TARM1 contributes to development of arthritis by activating dendritic cells through recognition of collagens (2021)
  • 著者名/発表者名: Yabe Rikio、Chung Soo-Hyun、Murayama Masanori A.、Kubo Sachiko、Shimizu Kenji、Akahori Yukiko、Maruhashi Takumi、Seno Akimasa、Kaifu Tomonori、Saijo Shinobu、Iwakura Yoichiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 94-94
  • DOI: 10.1038/s41467-020-20307-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The next therapeutic target in osteoarthritis: CTRP3 (2021)
  • 著者名/発表者名: MURAYAMA Masanori A.
  • 雑誌名: The Allergy in Practice 巻: 41 ページ: 225-228
  • 査読あり
• [雑誌論文] C1q/TNF-related protein 3 regulates chondrogenic cell proliferation via adiponectin receptor 2 (progestin and adipoQ receptor 2) (2020)
  • 著者名/発表者名: MURAYAMA Masanori A.、IWAKURA Yoichiro
  • 雑誌名: Translational and Regulatory Sciences 巻: 2 号: 1 ページ: 19-23
  • DOI: 10.33611/trs.2_19
  • NAID: 130007814846
  • ISSN: 2434-4974
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The relationship between cognitive functions and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease (2020)
  • 著者名/発表者名: MURAYAMA Masanori A.
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 35 ページ: 377-379
  • 査読あり
• [雑誌論文] The development of Alzheimer's disease models (2020)
  • 著者名/発表者名: MURAYAMA Masanori A.
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 35 ページ: 975-977
  • 査読あり
• [雑誌論文] The relationship between cognitive functions and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murayama MA.
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 35(4) ページ: 377-379
• [雑誌論文] Transplantation of Human iPS Cell-Derived Neural Cells with an Artificial Nerve Conduit Leads to Cellular Retention in the Transplanted Area and Improves Motor Function in a Mouse Spinal Cord Injury Model (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomochika K, Arimitsu N, Murayama MA, Hirotsu C, Nagata K, Takai K, Shimizu J, Akazawa T, Torii Y, Umehara T, Iinuma M, Niki H, Suzuki N.
  • 雑誌名: Journal of St. Marianna University 巻: 10 号: 2 ページ: 27-37
  • DOI: 10.17264/stmarieng.10.27
  • NAID: 130007791218
  • ISSN: 2185-1336, 2189-0277
  • URL: https://marianna-u.repo.nii.ac.jp/records/2000338
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between skewed T cell differentiation and gut microbiota alternation in human immunological disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu J, Murayama MA, Suzuki N.
  • 雑誌名: Agricultural Biotechnology. 巻: 3(13) ページ: 1260-1264
• [雑誌論文] Complement system as a therapeutic target for osteoarthritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama MA.
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 2(11) ページ: 1086-1087
• [雑誌論文] The pathogenic role of the complement activation in the development of osteoarthritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama MA.
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 34(8) ページ: 852-853
• [雑誌論文] Relationship between skewed T cell differentiation and gut microbiota alternation in human immunological disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu J, Murayama MA, Suzuki N.
  • 雑誌名: The Allergy in Practice 巻: 38(7) ページ: 599-603
• [雑誌論文] Roles of Reelin/Disabled1 pathway on functional recovery of hemiplegic mice after neural cell transplantation; Reelin promotes migration toward motor cortex and maturation to motoneurons of neural grafts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Arimitsu N, Takai K, Fujiwara N, Shimizu J, Ueda Y, Wakisaka S, Hirotsu C, Murayama M A, Suzuki T, Suzuki N
  • 雑誌名: Exp Neurol 巻: 320 ページ: 112970-112970
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2019.112970
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between skewed T cell differentiation and gut microbiota alternation in human immunological disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu J, Murayama MA, Suzuki N.
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 2(4) ページ: 364-368
• [雑誌論文] The therapeutic approach to the pathogenesis of osteoarthritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama MA.
  • 雑誌名: Bessatu BIO Clinica 巻: 7(2) ページ: 100-102
• [学会発表] 疾患モデルを用いた免疫疾患発症機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村山正承
  • 学会等名: 関西医科大学 私立大学研究ブランディング事業シンポジウム
• [学会発表] 腫瘍免疫での免疫チェックポイントに対するニコチンの影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木登, 村山正承, 高田えりか, 高井憲治, 有光なぎさ, 廣津千恵子
  • 学会等名: 喫煙科学研究財団令和２年度研究発表会
• [学会発表] 免疫システム完全ヒト化モデル動物の開発及び応用を目指した基礎研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村山正承, 徳弘圭造, 福田尚代, 上岡祐治, 植田祥啓, 岩井大, 神田晃, 埜中正博, 岩田亮一, 林美樹夫
  • 学会等名: 第5回関西医科大学学術祭
• [学会発表] 変形性関節症の治療法開発を目指した、軟骨細胞増殖制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村山正承
  • 学会等名: 第5回関西医科大学学術祭
• [学会発表] 変形性関節症におけるCTRP6の役割の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村山正承, 紀熙華, 岩倉洋一郎.
  • 学会等名: 第67回日本実験動物学会総会
• [学会発表] インテグリン関連疾患治療薬開発に向けた薬剤スクリーニング法の開発. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Kondo N, Takeda H, Makita Y, Fukunishi Y, Ueda Y, Sato K, Murayama M, Ma B, Isaka Y, Kawai K, Mashimo T, Kamioka Y, Araki M, Omote M, Kinasi T.
  • 学会等名: 第10回スクリーニング学研究会
• [学会発表] The therapeutic effect of neural transplantation for Alzheimer’s disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama MA.
  • 学会等名: 2019 Retreat of Advances in Animal Models of Disease & Translational Research.
  • 招待講演
• [学会発表] 完全離断精髄損傷マウスモデルに対する神経再生誘導チューブ併用ヒトiPS細胞由来神経幹/前駆細胞移植の検討. (2019)
  • 著者名/発表者名: 友近顕, 有光なぎさ, 廣津千恵子, 高井憲治, 村山正承, 赤澤努, 梅原亮, 飯沼雅央, 清水潤, 仁木久照, 鈴木登.
  • 学会等名: 第34回日本整形外科学会基礎学術集会.
• [学会発表] 生物に普遍的に存在する分泌型リボヌクレアーゼ遺伝子欠損マウスの表現型解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 王辰, 角田茂, 小川哲弘, 岩本京夏, 餅井眞太郎, Desamero Mark Joseph, 藤井渉, チェンバーズ ジェームズ, 内田萌菜, 村山正承, 小川修平, 米澤智洋, 中山裕之, 岩倉洋一郎, 久和茂.
  • 学会等名: 第84回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] Elucidating the role of CTRP6 in renal fibrosis and acute kidney failure. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chi HH, Murayama M, Iwakura Y.
  • 学会等名: 第84回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] 腫瘍免疫での免疫チェックポイントに対するニコチンの影響. (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木登, 村山正承, 有光なぎさ, 高井憲治, 清水潤, 高田えりか, 廣津千恵子.
  • 学会等名: 喫煙科学研究財団平成30年度助成研究発表会
• [学会発表] 普遍的リボヌクレアーゼのin vivo機能解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 角田茂, 小川哲弘, 藤井渉, チェンバーズ ジェームズ, 王辰, 餅井眞太郎, Mark Joseph Desamero, 岩本京夏, 内田萌菜, 村山正承, 小川修平, 米澤智洋, 中山祐之, 岩倉洋一郎, 久和茂.
  • 学会等名: 第9回オルソオルガノジェネシス検討会
• [学会発表] 認知症モデルマウスを用いたヒトiPS細胞由来神経細胞移植による認知機能改善における心理症状の評価と関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村山正承, 藤原成芳, 高井憲治, 清水潤, 鈴木登.
  • 学会等名: 第66回日本実験動物学会総会
• [備考] TARM1が関節リウマチ治療に対する新たな治療標的となる可能性ー東京理科大ほか
  • URL: http://www.qlifepro.com/news/20210323/tarm1.html
• [備考] BioJapan, CTRP6およびCTRP3を用いた自己免疫および骨代謝疾患の治療
  • URL: https://biojapan2021.jcdbizmatch.jp/jp/Presentation/Info/Exhibitor?param=LFgd6uvX1EM
• [備考] 東京理科大学生命医科学研究所実験動物学研究部門HP
  • URL: https://www.rs.tus.ac.jp/iwakuralab/pdf/20211202.pdf
• [備考] 東京理科大学生命医科学研究所HP
  • URL: https://www.ribs.tus.ac.jp/index.php/2021/12/02/2377/
• [備考] 関西医科大学プレスリリース, 自己免疫疾患に対する新たな治療標的の発見
  • URL: https://www.kmu.ac.jp/news/laaes7000000iv6z-att/20211203Press_Release.pdf
• [備考] CTRP3は受容体AdipoR2(PAQR2)を介して軟骨細胞増殖を制御する
  • URL: https://www.rs.tus.ac.jp/iwakuralab/pdf/Murayama%20TRS2020.pdf
• [備考] ヒト疾患モデル動物の作製支援
  • URL: http://www.kmu.ac.jp/research/branding/paper/laaes7000000bfmq-att/07Modeldoubutsu.pdf
• [備考] 関節リウマチに対する新たな治療標的分子の候補を発見
  • URL: https://www.tus.ac.jp/mediarelations/archive/20210317_1224.html
• [産業財産権] Th17細胞誘導性疾患の予防又は治療剤、及びTh17細胞誘導性疾患の予防又は、治療剤のスクリーニング方法. (2019)
  • 発明者名: 岩倉洋一郎, 村山正承, 小野貴裕, 松岡眞子.
  • 権利者名: 岩倉洋一郎, 村山正承, 小野貴裕, 松岡眞子.
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019