ミクログリアによる神経炎症に着目したアルツハイマー病の分子病態解明とその制御

• 研究課題/領域番号: 19K21221
• 補助金の研究課題番号: 18H06101 (2018)
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金 (2019); 補助金 (2018)
• 審査区分: 0801:薬学およびその関連分野
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 祖父江 顕 名古屋大学, 環境医学研究所, 特任助教 (80823343)
• 研究期間 (年度): 2018-08-24 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / グリア細胞 / 神経炎症 / ミクログリア / モデルマウス / SOCS3 / APP-KIマウス

研究開始時の研究の概要

本研究はアルツハイマー病(Alzheimer’s disease; AD)の中核病理の１つであるアミロイドβのクリアランスや神経炎症の調節に寄与し、AD病態に深く関わりうるミクログリアというグリア細胞の一種に着目して、神経細胞を取り巻く環境からAD病因・病態関連シグナルを明らかにしていく研究である。
具体的にはAD患者脳における遺伝子発現変化と次世代ADモデルマウスから単離したミクログリアの遺伝子発現変化を比較し、新規治療ターゲットを絞り込み細胞レベル・動物レベルで炎症発現解析とその制御を解析していくものである。

研究成果の概要

本研究では、候補遺伝子アプローチにより炎症調節因子として知られているSOCSファミリー遺伝子に着目し研究をした。炎症性ミクログリアにSOCSの阻害剤Xを添加し、炎症性サイトカインの放出抑制を確認した。さらに、ADモデルマウスにXを連続投与することで脳内炎症、Aβ蓄積および認知機能の改善を明らかにした。また、次世代シークエンスによりAD患者脳とADモデルマウスから抽出したミクログリアからカンナビノイド受容体2型（CB2）など炎症関連遺伝子を抽出した。このことからグリア細胞におけるSOCSファミリー遺伝子やCB2はADの治療標的となりうることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

前臨床試験として用いられてきた従来のADモデルマウスと実際のAD患者における分子病態の乖離などが原因でAD治療候補薬のほとんどが開発中止や第III相試験で有効性を示せていないのが現状であった。本研究はミクログリアにおける神経炎症やAβのクリアランスに着目しており候補因子についてはAD患者脳から抽出済みである。更に、問題となっているヒト-モデル動物間のギャップについては 次世代ADモデルを用いて限りなく臨床に近い実験を実施することが可能である。従って、本研究は、他に類のない独自性の高い課題であり、AD の根治療法薬開発に繋がる十分な実現性をもった研究である。

研究成果

• [雑誌論文] ALS-linked TDP-43M337V knock-in mice exhibit splicing deregulation without neurodegeneration (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Seiji、Oiwa Kotaro、Murata Yuri、Komine Okiru、Sobue Akira、Endo Fumito、Takahashi Eiki、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 13 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1186/s13041-020-0550-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and analysis of novel Reln-deleted mouse model corresponding to exonic Reln deletion in schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Masahito Sawahata, Daisuke Mori, Yuko Arioka, Hisako Kubo, Itaru Kushima, Kanako Kitagawa, Akira Sobue, Emiko Shishido, Mariko Sekiguchi, Akiko Kodama, Ryosuke Ikeda, Branko Aleksic, Hiroki Kimura, Kanako Ishizuka, Taku Nagai, Kozo Kaibuchi, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada, Norio Ozaki
  • 雑誌名: Psychiatry and clinical neurosciences 巻: 1 号: 5 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1111/pcn.12993
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ubiquitination of DNA Damage-Stalled RNAPII Promotes Transcription-Coupled Repair (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Y, Hara Y, Oka Y, Komine O, van den Heuvel D, Guo C, Daigaku Y, Isono M, He Y, Shimada M, Kato K, Jia N, Hashimoto S, Kotani Y, Miyoshi Y, Tanaka M, Sobue A, Mitsutake N, Suganami T, Masuda A, Ohno K, Nakada S, Mashimo T, Yamanaka K, Luijsterburg MS, Ogi T
  • 雑誌名: Cell 巻: 19 号: 6 ページ: 1228-1244
  • DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.010
  • NAID: 120006871293
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Touchscreen-based tests detect cognitive impairment at an early stage in APP knock-in mice model (2019)
  • 著者名/発表者名: Saifulah Md. Ali Bin, Komine O, Sobue A, Yamanaka K, Mizoguchi H
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] アルツハイマー病患者脳とAPP- KIマウス由来ミクログリアにおける遺伝子発現解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 顕、小峯 起、遠藤史人、村山繁雄、斉藤貴志、西道 隆臣、山中宏二
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] TDP-43の多量体化が、その細胞内局在の決定に重要である (2019)
  • 著者名/発表者名: 大岩康太郎、渡邊征爾、祖父江 顕、小峯 起 、勝野雅央、山中宏二
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] アルツハイマー病患者とAppNL-G-F マウスにおける神経炎症関連遺伝子解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 顕、小峯 起、遠藤史人、村山繁雄、斉藤貴志、西道隆臣、山中宏二
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] タッチスクリーン式学習試験法はアルツハイマー病モデル動物の早期の認知機能障害を検出できる (2019)
  • 著者名/発表者名: 溝口博之、小峯 起、Md. Ali Bin Saifullah1、祖父江 顕、遠藤史人、山中宏二
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] Behavioral characterization of APP knock-in mice model in touchscreen-based tests aiming early detection of Alzheimer's disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Saifullah MD. Ali Bin、小峯 起、祖父江 顕、山中宏二、溝口博之
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 早期アルツハイマー病理を呈する患者脳における神経炎症関連遺伝子発現解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江顕、遠藤史人、小峯 起、村山繁雄、山中宏二
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
• [図書] 実験医学 疾患を制御するマクロファージの多様性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 顕、遠藤史人、山中宏二
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社