| 研究課題/領域番号 |
19K21249
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| 補助金の研究課題番号 |
18H06134 (2018)
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 (2019)
補助金 (2018) |
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| 審査区分 |
0802:生体の構造と機能およびその関連分野
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター |
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研究代表者 |
劉 孟佳 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (50826922)
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| 研究期間 (年度) |
2018-08-24 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 血管内皮細胞 / Tmem100 / 転写制御機構 / 血管リモデリング / 新生仔網膜 / ALK1シグナル / 血管新生 / TMEM100 / ALK1 / エンハンサー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ALK1シグナル伝達系は血管形成に必須であり、ヒト血管疾患の病因・病態に重要な意義を有する。その下流因子として新たに同定されたTMEM100の欠損マウス胎仔は、重篤な血管形成異常を示して死亡するが、その細胞レベルの研究はほとんど行われていない。TMEM100は既知のALK1系下流遺伝子群と異なる発現制御様式を有することが我々の先行研究で示唆された。そこで本研究では、TMEM100の内皮エンハンサーを同定し、それを介した転写制御機構を明らかにするとともに、胎生致死性を回避した誘導型内皮特異的欠損マウスを用いた血管形成解析によって血管形態形成におけるTMEM100の意義の解明を試みる。
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| 研究成果の概要 |
本研究は、血管形成に必須なALK1シグナルの新規下流遺伝子TMEM100の発現制御機構と機能メカニズムを解明することを目的としている。発現制御機構を探索するため、Tmem100の内皮エンハンサーおよびその活性を制御する転写因子群を同定した。さらに、Tmem100領域BACコンストラクトを利用してEGFP蛍光レポーターマウス系統の作成に成功した。一方、Tmem100の分子機能メカニズムを探索するため、誘導型内皮特異的欠損マウスを用いた新生仔網膜血管の表現型解析を行い、動脈内皮細胞における異常を発見した。また現在、Tmem100が機能する際に必要なパートナー因子を複数同定している。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
TMEM100欠損はOsler病や肺動脈性肺高血圧症をはじめとした難治性ヒト血管疾患に重要な役割を持つことが想定されている。よって、本研究にてTmem100の発現制御機構と機能メカニズムを解明することで、上記のような血管形成異常や遺伝性血管病の疾患機序に関与する新たな治療ターゲットとしての有用性を示す可能性を持つ。
また、EGFPレポーターマウス系統を作成したことは、マウス胎生中期の血管形成過程において中・大動脈内皮細胞をFACS精製するツールとして有用であす。これまでに中・大動脈特異的な内皮細胞のレポーターマウスは存在せず、網羅的遺伝子発現・プロテオーム解析などに用いることが期待される。
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