インスリン抵抗性を基盤とする心血管病における受容体結合因子の病態生理学的意義

• 研究課題/領域番号: 19K21318
• 補助金の研究課題番号: 18H06215 (2018)
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金 (2019); 補助金 (2018)
• 審査区分: 0902:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 大城 光二 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (60828713)
• 研究期間 (年度): 2018-08-24 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 高血圧 / アンジオテンシン受容体 / 尿細管 / インスリン抵抗性 / レニン・アンジオテンシン系 / レニンーアンジオテンシン系

研究開始時の研究の概要

1型アンジオテンシンII受容体(AT1受容体)の過剰活性化は、インスリン抵抗性を基盤とする高血圧・脂質異常症・糖尿病の発症・進展に関わる。AT1受容体への新規結合分子ATRAP(AT1 receptor-associated protein)について、組織局所での発現・活性化が、インスリン抵抗性を基盤とする高血圧・脂質異常症・糖尿病の発症・進展を制御できる、との仮説を検証するべく、病態モデル動物、組織特異的ATRAP発現制御動物などをもちいて、ATRAPの病態生理学的意義を生体レベルで明らかにし、ATRAPに着目した新規分子標的治療開発に向けた多面的な基礎的知見を得ることを目指す。

研究成果の概要

我々はアンジオテンシン依存性高血圧における腎近位尿細管ATRAPの機能的役割について検証をおこなった。PEPCKプロモーターによる発現制御を利用して、Cre/loxPシステムを用いて、近位尿細管特異的ATRAPノックアウトマウスを作成した。近位尿細管特異的ATRAPノックアウトマウスは野生型マウスと比較して、近位尿細管におけるATRAP mRNA発現量が約80％減少している一方、遠位尿細管におけるATRAP mRNA発現量は同等であった。近位尿細管特異的ATRAPノックアウトマウスでは、アンジオテンシンII慢性持続投与による血圧上昇、心肥大反応は野生型マウスと同等であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の実験結果と我々の過去の報告を総合すると、アンジオテンシン依存性高血圧の病態形成に腎近位尿細管ATRAPが果たす役割は小さく、腎ATRAPは主に腎遠位尿細管ATRAPを介したメカニズムによりアンジオテンシン依存性高血圧を抑制すると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of Rikkunshito treatment on renal fibrosis/inflammation and body weight reduction in a unilateral ureteral obstruction model in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Yamaji T, Azushima K, Uneda K, Haruhara K, Nakamura A, Ohki K, Kinguchi S, Kobayashi R, Urate S, Suzuki T, Kamimura D, Minegishi S, Ishigami T, Kanaoka T, Matsuo K, Miyazaki T, Fujikawa T, Yamashita A, Tamura K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1782-1782
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58214-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor-associated protein deficiency attenuates sirtuin1 expression in an immortalised human renal proximal tubule cell line (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaji T, Yamashita A, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Fujikawa Y, Haku S, Kobayashi R, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Ishii T, Yamada T, Urate S, Suzuki T, Abe E, Tanaka S, Kamimura D, Ishigami T, Toya Y, Takahashi H, Tamura K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 16550-16550
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52566-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Improved home BP profile with dapagliflozin is associated with amelioration of albuminuria in Japanese patients with diabetic nephropathy: the Yokohama add-on inhibitory efficacy of dapagliflozin on albuminuria in Japanese patients with type 2 diabetes study (Y-AIDA study). (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinguchi S, Wakui H, Ito Y, Kondo Y, Azushima K, Osada U, Yamakawa T, Iwamoto T, Yutoh J, Misumi T, Aoki K, Yasuda G, Yoshii T, Yamada T, Ono S, Shibasaki-Kurita T, Hosokawa S, Orime K, Hanaoka M, Sasaki H, Inazumi K, Yamada T, Kobayashi R, Ohki K, Haruhara K, Kobayashi Y, Yamanaka T, Terauchi Y, Tamura K.
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol. 巻: 18 号: 1 ページ: 110-110
  • DOI: 10.1186/s12933-019-0912-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of rikkunshito on renal fibrosis and inflammation in angiotensin II-infused mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Azushima Kengo、Uneda Kazushi、Wakui Hiromichi、Ohki Kohji、Haruhara Kotaro、Kobayashi Ryu、Haku Sona、Kinguchi Sho、Yamaji Takahiro、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Yamashita Akio、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 6201-6201
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42657-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of ATRAP in Renal Proximal Tubules on Angiotensin‐Dependent Hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinguchi Sho、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Haruhara Kotaro、Koguchi Tomoyuki、Ohki Kohji、Uneda Kazushi、Matsuda Miyuki、Haku Sona、Yamaji Takahiro、Yamada Takayuki、Kobayashi Ryu、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Yamashita Akio、Fujikawa Tetsuya、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 号: 8
  • DOI: 10.1161/jaha.119.012395
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Angiotensin II Type 1 Receptor-associated Protein Inhibits Angiotensin II-induced Insulin Resistance with Suppression of Oxidative Stress in Skeletal Muscle Tissue (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohki Kohji、Wakui Hiromichi、Kishio Nozomu、Azushima Kengo、Uneda Kazushi、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Yamaji Takahiro、Yamada Takayuki、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Toya Yoshiyuki、Yamashita Akio、Imajo Kento、Nakajima Atsushi、Kato Ikuma、Ohashi Kenichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 2846-2846
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21270-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 腎近位尿細管AT1受容体結合因子がアンジオテンシン依存性高血圧に及ぼす影響(Effects of AT1 Receptor-Associated Protein in Renal Proximal Tubules on Angiotensin II-Mediated Hypertension) (2019)
  • 著者名/発表者名: 金口 翔, 涌井 広道, 小豆島 健護, 春原 浩太郎, 高口 知之, 大城 光二, 畝田 一司, 白 善雅, 山地 孝拡, 山田 貴之, 小林 竜, 石上 友章, 山下 暁朗, 藤川 哲也, 田村 功一
  • 学会等名: 第42回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 横浜市立大学附属病院腎臓・高血圧内科における入院患者データベース構築の取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 金岡 知彦, 大上 尚仁, 平塚 梨奈, 春原 須美玲, 角田 剛一朗, 花岡 正哲, 金口 翔, 大城 光二, 畝田 一司, 小林 竜, 涌井 広道, 戸谷 義幸, 田村 功一
  • 学会等名: 第8回臨床高血圧フォーラム
• [学会発表] 漢方薬「六君子湯」による腎保護効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 畝田 一司, 小豆島 健護, 涌井 広道, 大城 光二, 春原 浩太郎, 小林 竜, 金口 翔, 山地 孝拡, 浦手 進吾, 田村 功一
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 迅速ACTH負荷試験により診断に至った原発性アルドステロン症の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹之内 陽子, 大城 光二, 大上 尚仁, 平塚 梨奈, 春原 須美玲, 花岡 正哲, 小林 竜, 畝田 一司, 金岡 知彦, 涌井 広道, 戸谷 義幸, 田村 功一
  • 学会等名: 第8回臨床高血圧フォーラム