遠隔臓器障害による急性腎障害の新規発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K21319
• 補助金の研究課題番号: 18H06216 (2018)
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金 (2019); 補助金 (2018)
• 審査区分: 0902:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 駒田 敬則 自治医科大学, 医学部, 助教 (90824730)
• 研究期間 (年度): 2018-08-24 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: インフラマソーム / Absent in melanoma 2 / 二本鎖DNA / 急性腎障害 / 細胞死 / 線維化 / AIM2 / DNA / 炎症

研究開始時の研究の概要

急性腎障害（AKI）は、短時間に腎機能が低下して窒素含有老廃物が貯留する重篤な病態である。肺・肝・心などの他臓器障害によってAKIが発症・増悪することが知られているが、その機序は明らかにされていない。障害臓器から放出されるDNAが、腎で危険信号として認識されて炎症を惹起し、それがAKI増悪に働く可能性が考えられる。本研究では、インフラマソームと呼ばれる自然免疫機構がDNAセンサーとして働き、AKIに寄与することを明らかにし、その制御法を開発する。

研究成果の概要

多臓器不全・遠隔臓器障害によって急性腎障害 (AKI)が発症・増悪することが知られている。本研究では、横紋筋融解症に伴った壊死細胞DNAが腎実質に到達し、DNAセンサーであるAbsent in Melanoma 2 （AIM2）を介してAKI発症に関与するという仮説を検証した。横紋筋融解症によるAKIモデルを作成し、AIM2欠損マウスと野生型との間で横紋筋融解症AKIの病態変化を比較した。壊死細胞DNAはAKI増悪に関与するが、AIM2欠損がAKI増悪に働くことが分かり、インフラマソーム非依存的にAKI病態に関与することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

横紋筋融解症による急性腎障害は、特異的な治療法がなく腎予後・生命予後に影響する。本研究では、壊死細胞二本鎖DNAが治療標的となりうること、また細胞質内DNAセンサーであるAIM2が病態に関与することを示した。今後詳細にその機序をあきらかにすることで、AKIの新たな治療法開発に繋がることが期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Calgary(カナダ)
• [雑誌論文] GSDME-Dependent Incomplete Pyroptosis Permits Selective IL-1α Release under Caspase-1 Inhibition (2020)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Emi、Karasawa Tadayoshi、Watanabe Sachiko、Komada Takanori、Kimura Hiroaki、Kamata Ryo、Ito Homare、Hishida Erika、Yamada Naoya、Kasahara Tadashi、Mori Yoshiyuki、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 5 ページ: 101070-101070
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose regulates hypoxia-induced NLRP3 inflammasome activation in macrophages. (2020)
  • 著者名/発表者名: 1)Watanabe S, Usui-Kawanishi F, Karasawa, Kimura H, Kamata R, Inoue, Mise N, Kasahara T, Takahashi M
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: - 号: 10 ページ: 7554-7566
  • DOI: 10.1002/jcp.29659
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of NLRP3 inflammasome in a murine model of Kawasaki disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: 4)Anzai F, Watanabe S, Kimura H, Kamata R, Karasawa T, Komada T, Nakamura J, Nagi-Miura N, Ohno N, Takeishi Y, Takahashi M
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 138 ページ: 185-196
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.11.158
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ferroptosis driven by radical oxidation of n-6 fatty acids mediates acetaminophen-induced acute liver failure. (2020)
  • 著者名/発表者名: 2)Yamada N, Karasawa T, Kimura H, Watanabe S, Komada T, Kamata R, Sampilvanjil A, Ito J, Nakagawa K, Kuwata H, Hara S, Sakuma Y, Sata N, Takahashi M
  • 雑誌名: Cell Death Dis 巻: 11 号: 2 ページ: 144-144
  • DOI: 10.1038/s41419-020-2334-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cigarette smoke extract induces ferroptosis in vascular smooth muscle cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Sampilvanjil Ariunaa、Karasawa Tadayoshi、Yamada Naoya、Komada Takanori、Higashi Tsunehito、Baatarjav Chintogtokh、Watanabe Sachiko、Kamata Ryo、Ohno Nobuhiko、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: 318 号: 3 ページ: H508-H518
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00559.2019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iron overload as a risk factor for hepatic ischemia-reperfusion injury in liver transplantation: potential role of ferroptosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: 3)Yamada N, Karasawa T, Wakiya T, Sadatomo A, Ito H, Kamata R, Watanabe S, Komada T, Kimura H, Sanada Y, Sakuma Y, Mizuta K, Sata N, Takahashi M
  • 雑誌名: Am J Transplant 巻: - 号: 6 ページ: 1606-1618
  • DOI: 10.1111/ajt.15773
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of inflammasomes in kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Komada Takanori、Muruve Daniel A.
  • 雑誌名: Nature Reviews Nephrology 巻: 15 号: 8 ページ: 501-520
  • DOI: 10.1038/s41581-019-0158-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Crucial role of NLRP3 inflammasome in the development of peritoneal dialysis-related peritoneal fibrosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: 6)Hishida E, Ito H, Komada T, Karasawa T, Kimura H, Watanabe S, Kamata R, Aizawa E, Kasahara T, Morishita Y, AkimotoT, Nagata D, Takahashi M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 10363-10363
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46504-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammasome-independent and atypical processing of IL-1β contributes to acid aspiration-induced acute lung injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: 5)Mizushina Y, Karasawa T, Aizawa K, Kimura H, Watanabe S, Kamata R, Komada T, Mato N, Kasahara T, Koyama S, Bando M, Hagiwara K, Takahashi M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 203 号: 1 ページ: 236-246
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of TLR5 in inflammation and tissue damage after intestinal ischemia-reperfusion injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: 7)Ito H, Sadatomo A, Inoue Y, Yamada N, Aizawa E, Hishida E, Kamata R, Karasawa T, Kimura H, Watanabe S, Komada T, Horie H, Kitagawa J, Sata N, Takahashi M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 519 号: 1 ページ: 15-22
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.083
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 自治医科大学炎症・免疫研究部ホームページ
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/inflammation/index.html