小児急性骨髄性白血病における網羅的変異解析とプレシジョンメディスンへの応用

• 研究課題/領域番号: 19K21333
• 補助金の研究課題番号: 18H06234 (2018)
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金 (2019); 補助金 (2018)
• 審査区分: 0904:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 群馬県衛生環境研究所
• 研究代表者: 大和 玄季 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (90825720)
• 研究期間 (年度): 2018-08-24 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / 小児 / 遺伝子異常 / AML / pediatrics / PTPN11 / プレシジョンメディスン / 網羅的変異解析 / 変異解析 / クリニカルシーケンス

研究開始時の研究の概要

小児AML患者の30%以上が予後不良であるため、これまで申請者らは小児AMLの予後改善に寄与するべく、次世代シーケンサーで標的シーケンスを行うことで予後因子を同定してきた。今回我々はこれまでAMLを含む悪性疾患で報告のある遺伝子や、治療薬が開発されている遺伝子について網羅した343遺伝子パネルを用いて、次世代シーケンサーを使用したtargeted deep sequencingを立案した。解析の結果抽出された遺伝子変異について臨床データとの比較検討を行い、特定された遺伝子変異の変異頻度、臨床的特徴、予後との関係、その他の遺伝学的背景との相関関係を調べ、それらの遺伝子変異の重要性を決定する。

研究成果の概要

小児急性骨髄性白血病(AML)の長期生存率は現在60-70%まで向上した。近年の次世代シークエンサーの登場によって、がん領域におけるクリニカルシーケンスが急速に普及しており、小児AMLにおいても腫瘍の原因遺伝子となる、より多くのゲノム情報が必要とされている。申請者は小児AMLの正常核型および複雑核型症例を中心に343遺伝子のパネルシーケンスを行い、PTPN11やTET2、TP53など予後に関連しうる遺伝子変異を複数の症例で同定した。2018、2019年度の米国血液学会においてそれらの遺伝子変異と予後についての発表を行った。得られた結果について臨床情報との更なる比較検討や、論文化を進めている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年がん領域で米国を中心にクリニカルシーケンスが実臨床に用いられるようになり、国内においても普及し始めている。クリニカルシーケンスは解析で得られた網羅的な患者ゲノム情報を基に治療方針や治療薬の選択が行われ、プレシジョンメディスンとほぼ同義である。治療方針の決定は過去の学術論文や構築されたデータベースを基盤としている。小児急性骨髄性白血病(AML)においても予後因子となりうる遺伝子変異の同定は急務である。本研究は小児AMLの網羅的遺伝子解析を行い、予後に関与しうる複数の遺伝子を同定した今後のプレシジョンメディスンへの基礎となりうる研究であり、将来の小児AML予後改善へつながる可能性を持っている。

研究成果

• [雑誌論文] Patients aged less than 3 years with acute myeloid leukaemia characterize a molecularly and clinically distinct subgroup. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Shiba N, Yamato G, Ohki K, Tabuchi K, Sotomatsu M, Tomizawa D, Kinoshita A, Arakawa H, Saito AM, Kiyokawa N, Tawa A, Horibe K, Taga T, Adachi S, Taki T, Hayashi Y
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 188 号: 4 ページ: 528-539
  • DOI: 10.1111/bjh.16203
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptome analysis offers a comprehensive illustration of the genetic background of pediatric acute myeloid leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Yamato G, Shiraishi Y, Matsuo H, Okuno Y, Chiba K, Tanaka H, Kaburagi T, Takeuchi M, Ohki K, Sanada M, Okubo J, Tomizawa D, Taki T, Shimada A, Sotomatsu M, Horibe K, Taga T, Adachi S, Tawa A, Miyano S, Ogawa S, Hayashi Y
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 3 号: 20 ページ: 3157-3169
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000404
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Predictive factors of the development of leukemia in patients with transient abnormal myelopoiesis and Down syndrome: the JCCG study JPLSG TAM-10 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamato G, Muramatsu H, Watanabe T, Deguchi T, Iwamoto S, Hasegawa D, Terui K, Ueda T, Yokosuka T, Toki T, Tanaka S, Yanagisawa R, Koh K, Saito A, Horibe K, Hayashi Y, Adachi S, Mizutani S, Taga T, Ito E, Watanabe K.
  • 学会等名: 61st American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Significant features of DNA methylation at bivalent promotor and repressed polycomb regions in pediatric AML -the JCCG study, JPLSG AML-05- (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamato G, Kawai T, Shiba N, Hara Y, Ohki K, Kaburagi T, Yoshida K, Shiraishi Y, Miyano S, Kiyokawa N, Tomizawa D, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Adachi S, Taga T, Horibe K, Ogawa S, Hata K, Hayashi Y.
  • 学会等名: 61st American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 小児急性骨髄性白血病における網羅的メチル化解析 -The JCCG-JPLSG AML-05 study- (2019)
  • 著者名/発表者名: 大和玄季，河合智子, 柴 徳生, 原 勇介, 大木 健太郎, 鏑木多映子, 吉田 健一, 白石友一, 宮野悟, 清河信敬, 富澤 大輔 , 嶋田明, 外松 学, 荒川 浩一 , 足立 壮一, 多賀 崇 , 堀部 敬三, 小川 誠司, 秦健一郎, 林 泰秀
  • 学会等名: 第81回日本血液学会
• [学会発表] 一過性骨髄異常増殖症患者における白血病発症関連因子について：JCCG JPLSG TAM-10 study- (2019)
  • 著者名/発表者名: 大和玄季、村松秀城、渡邊智之、出口隆生、岩本彰太郎、長谷川大輔、照井君典、植田高弘、横須賀とも子、田中司朗、柳沢龍、康勝好、齋藤明子、堀部敬三、林 泰秀、足立壮一、水谷修紀、多賀 崇、伊藤悦朗、渡邉健一郎
  • 学会等名: 第61回日本小児血液・がん学会
• [学会発表] Recurrent gene mutations in pediatric patients with AML by targeted sequencing -the JCCG study, JPLSG AML-05- (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaburagi T, Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Shiraishi Y, Ohki K, Sotomatsu M, Arakawa H, Matsuo H, Shimada A, Taki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Horibe K, Miyano S, Taga T, Adachi S, Ogawa S, Hayashi Y
  • 学会等名: 61st American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive Analysis of 343 Genes using Targeted Sequencing Panel by Next-Generation Sequencer In 77 Pediatric AML Patients with Normal and Complex Karyotypes: JCCG Study, JPLSG AML-05 (2018)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kaburagi, Genki Yamato, et al.
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会