心筋細胞の老化を定義づけるエピジェネティック変動の解明

• 研究課題/領域番号: 19K21600
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 超高齢社会研究
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 白井 学 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 室長 (70294121)
• 研究分担者: 若林 真樹 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 室長 (70552024)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 老化 / 心臓組織 / エピジェネティック変動 / 心筋細胞 / エピジェネティック

研究開始時の研究の概要

心不全は予後が悪く、イベントを繰り返して重症化することが多い。これは、心筋細胞が生後ほとんど増殖せず、幹細胞の増殖分化による心機能回復が得られないことによる。そのため、個々の心筋細胞の機能保全、回復が重要である。長期にわたり同一の細胞が一定以上の機能を維持する心臓において、個々の細胞の老化を正確に把握し、機能保全の手段を構築することが超高齢化社会の日本における健康寿命を延ばす有効な手段の一つと考える。本研究では心筋細胞のエピジェネティック変動に注目し、老化との関係を詳細に明らかにすることで心筋細胞の老化を定義づけする。

研究成果の概要

心筋細胞の老化に、メカニカルストレスや加齢など様々なストレスの蓄積によるエピジェネティック制御機構の破綻が関与していることを証明するために、1細胞核RNA-seq（snRNA-seq）解析および、網羅的なヒストン修飾変動解析（Mod-spec解析）を行った。若年期、壮年期、老年期のマウス左心室組織を用いたsnRNA-seq解析の結果、加齢に応じて心筋細胞特異的に発現変動する遺伝子を同定できる可能性を見出した。また、Mod-spec解析により、加齢および心不全発症に応じて変動する新たなヒストン修飾を見出すことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでの研究は、心不全病態における遺伝子異常の探索が中心に行われてきた。機能解析も胎児期、若年期の心臓を対象とした研究がほとんどで、壮年期、老年期の心筋細胞の遺伝子発現、エピジェネティック変動などの基礎的データは皆無である。高齢者のQOL向上や心疾患後の心筋細胞の機能回復・維持のためには、これまで蓄積されてこなかった、壮年期、老年期の心筋細胞の遺伝子発現、エピジェネティック変化についての網羅的な解析といった基礎情報の蓄積が必須で、本解析により得られた、老化に応じた新たなヒストン修飾変動やsnRNA-seq解析結果は、将来の心機能低下や心不全に対する新たな創薬標的探索の礎となる。